Piebaldismo

Piebaldismo (ICD-9-CM 709.09)

Sei sicuro della diagnosi?

Cosa si deve cercare nell’anamnesi

Il piebaldismo è una rara malattia genetica della pigmentazione con fenotipo variabile. È caratterizzato da chiazze nette di pelle bianca (leucoderma) e capelli bianchi (poliosi). È evidente alla nascita, con depigmentazione cutanea che va da solo un ciuffo bianco con minima depigmentazione ventrale, a quasi un intero corpo e depigmentazione dei capelli.

Riscontri caratteristici all’esame fisico

All’esame fisico, i risultati clinici possono variare e comprendono macchie congenite di pelle bianca, principalmente sulla metà della fronte, petto, addome ed estremità, e un ciuffo bianco (Figura 1,Figura 2). Una caratteristica del piebaldsim è che queste macchie possono talvolta contenere macule iperpigmentate (Figura 3). Il ciuffo bianco è una macula bianca triangolare o a forma di diamante sulla linea mediana del cuoio capelluto anteriore o sulla fronte. Le porzioni mediali delle sopracciglia e delle ciglia possono essere bianche.

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Nel piebaldismo, le macchie bianche sono sia congenite che stabili in dimensione e forma. Tuttavia, nei casi più lievi, è stata riportata una limitata ripigmentazione.

Le macchie Café-au-lait sono un reperto comune nel piebaldismo, e anche le lentiggini ascellari e/o inguinali si verificano frequentemente, con conseguente diagnosi errata di neurofibromatosi in molti pazienti con piebaldismo. I melanociti nell’occhio o nell’orecchio sono raramente colpiti in questa malattia. A differenza della sindrome di Waardenburg, il piebaldismo non è accompagnato da sordità e risulta più comunemente in aree bianche e depigmentate (prive di melanociti) della pelle piuttosto che nel coinvolgimento dei capelli.

Risultati attesi degli studi diagnostici

Istologicamente, i melanociti sono completamente assenti nelle macule depigmentate. Tuttavia, una biopsia cutanea di solito non è necessaria in quanto la diagnosi di piebaldismo è di solito fatta su base clinica. La valutazione di laboratorio o gli studi di imaging non contribuiscono alla diagnosi. Poiché il piebaldismo è una condizione ereditaria, la storia familiare dovrebbe essere controllata. Nei pazienti con una presentazione atipica e sospetto di piebaldismo, un cariotipo ad alta risoluzione, e possibilmente l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) utilizzando una sonda KIT, confermerà la diagnosi.

Conferma della diagnosi

La diagnosi differenziale del piebaldismo include altri disturbi congeniti o acquisiti caratterizzati da lesioni cutanee depigmentate:

Disordini depigmentati acquisiti

Vitiligine: non è presente alla nascita. La condizione di solito inizia nell’infanzia o nella giovane età adulta. Capelli depigmentati. Chiazze bianche depigmentate con coinvolgimento simmetrico. Tendenza alla pelle periorifera. Fenomeno di Koebner. Può essere progressivo. Associazione con malattie autoimmuni (tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves, alopecia areata, diabete mellito insulino-dipendente, anemia perniciosa)

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada: malattia autoimmune che colpisce gli occhi, la pelle, il sistema uditivo e il sistema nervoso centrale. Raro negli individui di pelle bianca. Malattia autoimmune. Quattro fasi successive: fase prodromica (febbre, mal di testa, vomito, meningismo, alterazioni dello stato mentale), fase uveitica, fase convalescente (vitiligine, poliosi del cuoio capelluto, sopracciglia, ciglia e peli delle ascelle), quarta fase di attacchi ricorrenti di uveite

Disturbi depigmentati congeniti:

Albinismo oculocutaneo: Sensibilità cutanea alle radiazioni ultraviolette, difetti visivi (nistagmo, fotofobia, diminuzione dell’acuità visiva), aumento del rischio di tumori della pelle non melanoma

Sindrome Hermansky-Pudlak: Raro, albinismo oculocutaneo, carenza di pool di stoccaggio delle piastrine con conseguente diatesi emorragica, malattia da stoccaggio ceroide con conseguente fibrosi polmonare, insufficienza renale, colite granulomatosa. Fatale nella quarta o quinta decade di vita per fibrosi polmonare

Sindrome di Chediak-Higashi: Estremamente rara, albinismo oculocutaneo, neutropenia, infezioni ricorrenti, trombocitopenia, diatesi emorragica, difetti neurologici. Fatale nella prima decade di vita per infezioni o emorragie

Sindrome di Griscelli: Estremamente rara, albinismo oculocutaneo, immunodeficienza grave, difetti neurologici. Fatale entro la prima decade di vita

Sindrome di Waardenburg (tipi 1-4): macchie bianche di pelle, sordità congenita, eterocromia iridis, distopia canthorum.

Altre malattie della pelle con macule ipocromiche

Micosi fungoide (MF) ipocromica: Questa è una rara variante della MF, riportata principalmente in pazienti di origine asiatica o africana. Si presenta con macchie persistenti, spesso prurito, ipopigmentate su aree non fotodistribuite del corpo.

Sclerosi tuberosa: Criteri diagnostici specifici devono essere soddisfatti per la diagnosi. Le lesioni ipopigmentate (bianco sporco) includono ipomelanosi segmentale, macule ipopigmentate a coriandoli, macule a foglia di cenere.

Tinea versicolor: dermatosi cutanea fungina causata da Malassezia furfur. Placche ipopigmentate con desquamazione, più comunemente situate sul tronco. Le recidive sono comuni

Nevus depigmentosus: Macula o placca ipopigmentata congenita. Stabile. Non attraversa la linea mediana. Espressione di mosaicismo

Nevus anemicus: Disordine vascolare congenito e localizzato. Macula ipopigmentata. Melanociti e melanina normali. Lo sfregamento della lesione non causa eritema. Scompare con la diascopia

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Il piebaldismo è raro, con un’incidenza stimata di 1 su 100.000. Viene ereditato come un tipico disordine autosomico dominante, con uguale frequenza nei maschi e nelle femmine. È presente una storia familiare positiva. Alcuni pazienti sono stati segnalati con sporadico, non familiare piebaldismo, assocated con caratteristiche dismorfiche e di solito ritardo mentale.

Diagnosi prenatale di piebaldismo è possibile da DNA-based analisi delle mutazioni del gene KIT. Le mutazioni del gene KIT non si trovano in circa un quarto dei pazienti con piebaldismo tipico, suggerendo che ulteriori, ancora non identificati, loci di piebaldismo umano può svolgere un ruolo.

Qual è la causa della malattia?

Eziologia

Piebaldismo è un raro, autosomico dominante disordine congenito umano di pigmentazione caratterizzato da ipomelanosi. Il percorso dello sviluppo e della funzione dei melanociti è complesso, e mutazioni in diversi punti strategici danno origine a stati patologici distinti. In particolare, le mutazioni possono interessare:

• la migrazione dei melanociti dalla cresta neurale alla pelle (sindrome di Waardenburg, piebaldismo)

• la sintesi della melanina nel melanosoma (albinismo oculocutaneo)

• la formazione dei melanociti (sindrome di Hermansky-Pudlak, sindrome di Chediak-Higashi)

• trasferimento dei melanosomi maturi alle punte dei dendriti

Patofisiologia

Il piebaldismo ha origine da mutazioni che coinvolgono lo sviluppo e la migrazione dei melanoblasti dalla cresta neurale alla pelle. Il piebaldismo umano deriva da mutazioni eterozigoti “loss-of’-fuction” del gene KIT, che è stato mappato sul cromosoma 4q12. KIT codifica il recettore tirosin-chinasico transmembrana della superficie cellulare per il ligando KIT (fattore di crescita dei mastociti, fattore delle cellule staminali, fattore di acciaio) coinvolto nello sviluppo delle cellule pigmentarie.

Il recettore KIT consiste in un dominio extracellulare di 5 ripetizioni di immunoglobuline, un dominio transmembrana e un dominio tirosin-chinasico intracellulare. Le mutazioni di cKIT che sono state identificate nei pazienti piebaldini vanno da delezioni grossolane a difetti missenso, e sono tutte ereditate come tratti autosomici dominanti, suggerendo un effetto di dosaggio. C’è una correlazione tra il genotipo e il fenotipo clinico risultante, a seconda della posizione della mutazione all’interno del gene KIT. Le mutazioni (di qualsiasi tipo) situate nella regione transmembrana o vicino ad essa sono associate ad un fenotipo di gravità intermedia. Le mutazioni Frameshift nel dominio aminoterminale di legame al ligando extracellulare risultano in una forma più lieve del disordine, mentre le mutazioni point missense nel dominio intracellulare della tirosina chinasi sono associate al fenotipo più grave.

Anche le mutazioni SCF e SLUG sono state identificate nel piebaldismo umano. In particolare, il piebaldismo è stato collegato a mutazioni o delezioni inattivanti nel gene SLUG sul cromosoma 8q11. Queste mutazioni provocano una diminuzione della segnalazione del recettore tirosin-chinasi, un alterato sviluppo dei melanoblasti e una diminuzione della melanogenesi. Gli esseri umani con piebaldismo senza mutazioni di c-KIT, sono stati trovati per avere delezioni eterozigoti che comprendono la regione codificante SLUG. La mutazione SLUG è stata riportata anche nella sindrome di Waardenburg tipo 2, e un meccanismo proposto per spiegare questi effetti coinvolge il legame di MITF al promotore SLUG.

Sono stati riportati alcuni pazienti in cui il piebaldismo sporadico, non familiare, associato a caratteristiche dismorfiche e solitamente a ritardo mentale, risulta da delezioni cromosomiche e altri riarrangiamenti che interessano il gene KIT. Molti pazienti con presentazioni atipiche di piebaldismo non hanno difetti rilevabili di KIT o SLUG suggerendo che questi pazienti possono avere mutazioni in altri geni che non sono ancora stati decifrati.

Ci sono stati rapporti di un portatore di mutazione KIT con sordità neurosensoriale e nessun cambiamento pigmentario cutaneo, suggerendo una potenziale sindrome di sovrapposizione tra piebaldismo e sindrome di Waardenburg.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

Il piebaldismo è un disturbo benigno che pone solo un problema cosmetico. Così, i pazienti con piebaldismo mostrano tipicamente solo la caratteristica depigmentazione che colpisce la pelle e i capelli.

Nei pazienti piebaldici, la pigmentazione della retina e delle iridi è normale, non ci sono anomalie dei tratti ottici associati all’albinismo, e la visione è normale.

I melanociti dell’orecchio sono raramente colpiti nel piebaldismo, e quindi, a differenza della sindrome di Waardenburg, il piebaldismo non è accompagnato da sordità.

Opzioni di trattamento

Le opzioni di trattamento sono riassunte nella Tabella I.