Discussione
Poche altre linee guida hanno ottenuto un’accettazione globale quasi universale come la linea guida AAP 2014 sulla bronchiolite . Pertanto, la nostra analisi degli studi clinici registrati sul trattamento della bronchiolite virale acuta aveva due domande chiave: (1) potrebbe un vuoto di pubblicazione aver influenzato le raccomandazioni della linea guida e (2) la linea guida ha influenzato lo stato di pubblicazione dei successivi studi clinici?
Per la prima parte della nostra analisi, sono stati presi in considerazione solo gli studi clinici i cui risultati potevano essere disponibili prima del completamento della linea guida AAP. Poche opzioni terapeutiche sono state raccomandate nella linea guida: ossigeno (data una saturazione di ossigeno inferiore al 90%), adeguata assunzione di liquidi e inalazione con soluzione salina ipertonica. Non sono stati identificati studi non pubblicati sull’ossigeno supplementare o sull’assunzione di fluidi. Tuttavia, due studi sull’uso della salina ipertonica sono stati completati, ma non pubblicati prima che la linea guida AAP fosse rilasciata. La linea guida fornisce una debole raccomandazione per la somministrazione di soluzione salina ipertonica nebulizzata a neonati e bambini ospedalizzati per bronchiolite, ma non ne raccomanda l’uso nel dipartimento di emergenza (ED). Uno degli studi non pubblicati ha confrontato i tassi di ospedalizzazione dei bambini che si presentano al pronto soccorso con bronchiolite durante l’anno di utilizzo della soluzione salina ipertonica nebulizzata rispetto ai due anni precedenti in cui la soluzione salina ipertonica nebulizzata non veniva utilizzata in un unico centro in Francia (NCT01460524). Questo studio da solo ha arruolato 2580 pazienti, che è circa il 10% in più della somma di tutti i pazienti (2294) di 14 studi analizzati nella linea guida AAP. Quindi i risultati di questo studio potrebbero aver influenzato le raccomandazioni per l’uso della soluzione salina ipertonica nell’ED. L’altro studio clinico non pubblicato (NCT01238848) ha studiato gli effetti della soluzione salina ipertonica rispetto alla soluzione salina normale in combinazione con albuterolo in 82 bambini già ricoverati per bronchiolite moderata. È improbabile che questo studio abbia avuto un impatto sulle raccomandazioni dell’AAP.
La linea guida AAP sconsiglia esplicitamente varie altre misure terapeutiche: broncodilatatori (albuterolo o salbutamolo), antibiotici, epinefrina, steroidi e fisioterapia toracica. Nella nostra analisi, non abbiamo trovato studi non pubblicati sull’uso di broncodilatatori o antibiotici. Uno studio clinico non pubblicato con 82 partecipanti (NCT00435994) ha studiato la produzione di VEGF dal lavaggio nasale dopo l’inalazione con epinefrina in neonati con bronchiolite e controlli sani, rispettivamente. Pertanto, i risultati pubblicati di questo studio non avrebbero influenzato la linea guida. Abbiamo identificato uno studio non pubblicato con 94 pazienti sull’uso di steroidi nella bronchiolite acuta (NCT02571517). In questo studio, i bambini che erano stati ricoverati per una bronchiolite da moderata a grave hanno ricevuto metilprednisolone endovena e/o prednisolone orale per sette giorni. Diversi endpoint clinici (punteggi di gravità della malattia, radiografie al torace, ammissione alla PICU, necessità di ventilazione meccanica) sono stati definiti come risultati primari e secondari al giorno 7. È interessante notare che la linea guida AAP si concentra sui tassi di ammissione in ospedale per quanto riguarda l’uso di steroidi, ma non fornisce prove di una mancanza di efficienza nei bambini già ricoverati per la bronchiolite. Quindi, i risultati di questo studio non pubblicato potrebbero aver avuto un impatto sulle raccomandazioni ufficiali. Diverse raccomandazioni della linea guida sono supportate da prove di bassa qualità, ad esempio la raccomandazione di non somministrare ossigeno supplementare se SpO2 >90% (parere di esperti; qualità delle prove D). Molti bambini con bronchiolite alla dimissione dall’ospedale hanno una SpO2 basale più bassa dei bambini sani di controllo e un elevato indice di desaturazione dell’ossigeno durante il sonno. Le conseguenze fisiopatologiche e cliniche dell’ipossiemia notturna lieve e specialmente del tipo intermittente sono sconosciute, quindi sono necessarie ulteriori ricerche.
Ci sono anche terapie per la bronchiolite su cui gli studi clinici sono elencati nel registro, ma che non sono trattati nella linea guida. Montelukast è menzionato nell’Appendice 1 come termine di ricerca MedLine, ma il suo uso non è discusso nel testo. Il database degli studi clinici elenca un totale di sei studi sul montelukast nella bronchiolite, due dei quali hanno studiato solo la farmacocinetica. Dei rimanenti quattro studi clinici, due sono stati pubblicati. Un piccolo studio con 53 partecipanti non ha trovato alcun beneficio di montelukast in pazienti con malattia acuta. Un secondo studio multicentrico con 1125 partecipanti si è concentrato sulla bronchiolite post-RSV durante un periodo di osservazione di 24 settimane. Ancora una volta, gli effetti benefici di montelukast non sono stati osservati. D’altra parte, abbiamo identificato due studi randomizzati controllati non pubblicati sull’uso di montelukast nella bronchiolite acuta, entrambi con un numero significativo di partecipanti (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Si può ipotizzare che l’AAP avrebbe sconsigliato il montelukast nella linea guida se i risultati dei due studi non pubblicati fossero giunti alla stessa conclusione di quelli pubblicati.
Infine, abbiamo analizzato il database per scoprire se la linea guida dell’AAP potrebbe aver influenzato lo stato di pubblicazione degli studi clinici nei bambini con bronchiolite acuta. È stato impressionante che il tasso di studi non pubblicati sia raddoppiato dopo il rilascio della linea guida. Tra gli studi non pubblicati completati dopo il 2014, quattro erano sull’uso della soluzione salina ipertonica nebulizzata (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). È probabile che, data la raccomandazione almeno debole della linea guida di usarla nei pazienti ospedalizzati, ci sia un bias di pubblicazione riguardo ai risultati positivi. In altre parole, la semplice conferma delle raccomandazioni ufficiali potrebbe non essere valsa lo sforzo della pubblicazione. Lo stesso può valere per altri due studi non pubblicati sull’uso combinato di salina ipertonica, desametasone ed epinefrina (NCT01834820) e sulla fisioterapia toracica, rispettivamente (NCT02853838). D’altra parte, ci sono possibili terapie che potrebbero essere affrontate in una revisione della linea guida nel prossimo futuro, come l’uso della cannula nasale ad alto flusso (HFNC). Dato che ci sono diversi studi clinici che hanno trovato effetti positivi della HFNC nella bronchiolite acuta, forse questo motiverà gli investigatori principali a pubblicare i risultati di tre studi recenti che sono ancora inediti (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Questo studio ha diversi limiti. Non abbiamo esaminato altri database di studi clinici (ad esempio, EU-CTR o il registro tedesco degli studi clinici), perché ClinicalTrials.gov è generalmente considerato il più grande e importante registro di studi clinici. Solo i trial clinici registrati hanno potuto essere analizzati perché l’esistenza di trial non registrati non era per noi trasparente. Per evitare che uno studio clinico fosse erroneamente classificato come non pubblicato, abbiamo condotto una ricerca semantica della letteratura in PubMed e GoogleScholar e abbiamo contattato investigatori e sponsor. Abbiamo assunto che i dati presentati a ClinicalTrials.gov fossero accurati e completi come richiesto dalla FDAAA. Non abbiamo confrontato se il piano di analisi statistica pre-specificato e le domande di ricerca pre-specificate dello studio fossero coerenti con i rapporti pubblicati, perché queste informazioni non erano di dominio pubblico per tutti gli studi.
In conclusione, il bias di pubblicazione o publication gap è un problema onnipresente nella scienza clinica. Sempre più spesso, i risultati degli studi non vengono riportati in modo tempestivo o non vengono pubblicati affatto. La terapia della bronchiolite virale acuta è un compito importante per i pediatri durante la stagione invernale, ed è supportata da una linea guida molto apprezzata e seguita in tutto il mondo. Ma anche questa linea guida potrebbe essere stata colpita da un vuoto di pubblicazione e a sua volta potrebbe aver scoraggiato gli investigatori a pubblicare i loro risultati dopo la sua pubblicazione.