Decenni di indagini hanno stabilito un ruolo centrale per la disfunzione presinaptica mesostriatale della dopamina, in particolare l’elevata capacità di sintesi e rilascio della dopamina, nella patoeziologia della psicosi1, 2. La questione di come esattamente l’aumento della sintesi della dopamina striatale e la capacità di rilascio provoca i sintomi e i segni della psicosi, tuttavia, rimane irrisolta2, 3.
Il ruolo della dopamina nei gangli della base è stato inizialmente pensato puramente in termini di funzione motoria. Successivi studi elettrofisiologici negli animali hanno stabilito un ruolo nell’elaborazione della ricompensa e nella motivazione4. Recenti studi preclinici hanno dimostrato che la segnalazione della dopamina mesostriatale ha un ruolo molto più sfumato nella cognizione, e in particolare un ruolo critico nell’elaborazione della salienza degli stimoli5. Queste intuizioni possono colmare il divario esplicativo tra la neurobiologia e la fenomenologia, spiegando come la disfunzione della dopamina possa essere alla base dei sintomi psicotici.
Diverse linee di evidenza indicano che la schizofrenia è un disturbo di segnalazione anormale della dopamina. I farmaci che aumentano il rilascio di dopamina a livello striatale possono causare psicosi, e la potenza di un farmaco antipsicotico è proporzionale alla sua capacità di antagonizzare i recettori D2/36. Gli studi che utilizzano la tomografia a emissione di positroni (PET) forniscono solide prove che la sintesi e la capacità di rilascio della dopamina sono elevate nei pazienti con schizofrenia rispetto ai soggetti di controllo, sia nello striato1 che nell’origine del mesencefalo dei neuroni7. Inoltre, questi aumenti sono anche visti in pazienti ad alto rischio di sviluppare psicosi schizofrenica8 e sono specificamente collegati a quelli che poi sviluppano psicosi9. La disfunzione dopaminergica striatale è stata quindi proposta come un ultimo percorso comune che porta alla psicosi nella schizofrenia6. Per rispondere alla domanda su come questa anomalia neurochimica sia legata ai sintomi e ai segni della psicosi, è istruttivo considerare ciò che si sa sulla funzione della segnalazione dopaminergica mesostriatale nel cervello sano.
I primi studi elettrofisiologici sugli animali hanno dimostrato che l’attività della via dopaminergica mesolimbica aumenta transitoriamente dopo la presentazione di ricompense inaspettate o di stimoli che predicono la ricompensa, ma diminuisce quando viene omessa una ricompensa attesa. Questa attività è stata interpretata come un marcatore di salienza dell’incentivo, alla base della selezione dell’azione motivata4. I neuroni della dopamina del mesencefalo, tuttavia, non sono omogenei: mentre una parte codifica il valore motivazionale per i risultati positivi come il cibo, generando un comportamento di ricerca e l’apprendimento del valore4, altri rispondono a stimoli salienti ma non remunerativi (ad es, avversativa), codificando un segnale di salienza motivazionale che innesca un comportamento di orientamento ed esplorazione5.
Le prime articolazioni dell’ipotesi di salienza aberrante della schizofrenia hanno proposto che il rilascio disordinato di dopamina mesostriatale provochi un’attribuzione eccessiva di significato e valore motivazionale (salienza incentivante) a eventi ambientali irrilevanti2. L’evidenza che supporta il carattere eterogeneo della segnalazione fasica della dopamina5, tuttavia, suggerisce che la disfunzione dopaminergica può contribuire a una più sfaccettata errata attribuzione di salienza che coinvolge sia la segnalazione gratificante che quella avversativa. Questo potrebbe portare il mondo a sembrare gravido di significato, generando sentimenti di apprensione e un senso che il mondo è cambiato in qualche modo ancora incerto. Queste esperienze sono caratteristiche della fase prodromica della schizofrenia2, 3. Jaspers10 si riferiva a questo come all’atmosfera delirante, in cui “c’è qualche cambiamento che avvolge tutto con una luce sottile, pervasiva e stranamente incerta”.
Anche se il racconto della salienza aberrante dell’atmosfera delirante è attraente, è meno intuitivo come le esperienze anomale portino a sintomi psicotici positivi. Le teorie cognitive della psicosi offrono una spiegazione. I pazienti che sperimentano deliri paranoici tendono a mostrare uno stile di pensiero “pessimistico” ed “esternalizzante”, che può svilupparsi dopo l’esposizione ad avversità sociali e traumi infantili11 (vedi anche Peters et al12 in questo numero della rivista). Le esperienze complesse, se interpretate attraverso questo processo di valutazione distorta, possono essere viste come minacciose e incontrollabili, dando origine a idee persecutorie, idee di riferimento e deliri di controllo11. Per estensione, quando la salienza è erroneamente attribuita a rappresentazioni interne e azioni auto-generate, questi fenomeni possono essere interpretati come generati dall’esterno3, dando origine ad allucinazioni verbali uditive e fenomeni di passività. Poiché le avversità infantili possono anche sensibilizzare il sistema dopaminergico, le teorie cognitive della psicosi forniscono un importante collegamento tra i fattori di rischio socio-sviluppali, il substrato neurobiologico e l’esperienza soggettiva della schizofrenia11.
Più recenti formulazioni dell’ipotesi di salienza della schizofrenia sono state informate da conti computazionali del funzionamento del cervello, che evidenziano il ruolo delle interazioni corticali-sottocorticali nell’integrazione delle informazioni sensoriali in arrivo con i modelli interni esistenti del mondo. Da questa prospettiva, le informazioni sensoriali sono salienti quando violano il modello predittivo del mondo del cervello, rappresentato nelle regioni corticali. Le persistenti discrepanze tra gli stimoli sensoriali previsti e quelli effettivi guidano i cambiamenti adattativi al modello del mondo del cervello3. Questo processo è finemente modulato dalla trasmissione sottocorticale della dopamina, in modo tale che anche sottili anomalie nella segnalazione della dopamina può provocare radicali cambiamenti disadattivi al modello del mondo del cervello, che può manifestarsi clinicamente come false credenze e percezioni3.
L’indagine di attribuzione di salienza nella schizofrenia si è concentrata principalmente sulla ricompensa-anticipazione compiti. Negli studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI), i pazienti con schizofrenia mostrano generalmente una ridotta attivazione nel percorso mesolimbico (area tegmentale ventrale e striato ventrale) alla presentazione di stimoli di previsione della ricompensa, e risposte neuronali esagerate a stimoli “neutri”, rispetto ai soggetti di controllo13. Questi cambiamenti sono presenti in pazienti non medicati e al primo episodio. Inoltre, esiste una correlazione tra le anomalie di segnalazione mesolimbica e i sintomi positivi e negativi.
Negli studi che hanno operazionalizzato l’attribuzione di salienza, i pazienti con schizofrenia trattati con farmaci dimostrano una ridotta attribuzione adattiva di salienza e i pazienti deliranti presentano un’attribuzione di salienza più aberrante rispetto ai pazienti non deliranti. Inoltre, l’attribuzione aberrante di salienza è più alta negli individui ad altissimo rischio di psicosi rispetto ai volontari sani, e sia l’attribuzione aberrante di salienza che le risposte fMRI striatali ventrali a stimoli irrilevanti sono correlate con la gravità dei sintomi simili al delirio14.
Nonostante il fascino intuitivo del modello di salienza aberrante, rimangono una serie di problemi. Fino ad oggi non c’è stata alcuna dimostrazione diretta di aberrante attività dopaminergica fasica in pazienti con schizofrenia, a causa delle sfide metodologiche inerenti. Diversi approcci sperimentali misurano diversi aspetti della funzione neuronale. La relazione tra l’attività elettrofisiologica (misurata da registrazioni di singole unità) e il rilascio di trasmettitori (in voltammetria, microdialisi e studi PET) è incompletamente compresa, e confusa da neurotrasmettitori modulatori e feedback autorecettoriale. Questi approcci sperimentali hanno anche una risoluzione spaziale e temporale molto diversa.
Negli esseri umani, lo strumento più comunemente usato per indagare i correlati neuronali dell’attribuzione di salienza aberrante è la fMRI, che non misura direttamente l’attività neuronale né il rilascio di dopamina, ma piuttosto i cambiamenti regionali del livello di ossigeno nel sangue su una scala temporale di secondi. La PET, che permette una misurazione non invasiva dell’attività dopaminergica, ha una risoluzione temporale che è diversi ordini di grandezza più grande degli studi elettrofisiologici su animali su cui si basa l’ipotesi della salienza aberrante.
Infine, rimane una questione aperta se l’attribuzione aberrante della salienza sia sufficiente a spiegare l’intero spettro dei sintomi nella psicosi, e se questa anomalia sia specifica della schizofrenia. L’ipotesi può spiegare l’atmosfera delirante e la formazione delle illusioni, ma è meno chiaro come si estenda all’alienazione del pensiero e alle allucinazioni. Inoltre, prove recenti suggeriscono che le risposte fMRI striatali ventrali alla ricompensa anticipata sono ridotte anche nella dipendenza da alcol e nel disturbo depressivo maggiore15, e sono necessari ulteriori studi comparativi per comprendere la natura specifica dell’elaborazione aberrante della salienza nella schizofrenia.
L’ipotesi della salienza aberrante ha il potenziale per colmare il divario esplicativo tra le caratteristiche biologiche, psicologiche e comportamentali della schizofrenia2, 3. Affinché l’ipotesi possa essere rigorosamente testata, tuttavia, è necessario colmare il divario tra gli studi sugli animali e sull’uomo. Gli studi preclinici che utilizzano registrazioni elettrofisiologiche e neuroimaging negli stessi animali, intraprendendo compiti comportamentali clinicamente rilevanti, sarà fondamentale per questo sforzo. Gli studi umani che combinano più modalità di imaging (ad esempio, fMRI, PET) con i marcatori comportamentali e fisiologici di attribuzione di salienza sono necessari per esplorare come le differenze interindividuali nella sintesi di dopamina e l’attività neuronale legata alla salienza sono correlate14. Infine, gli studi longitudinali che indagano i pazienti in più fasi del processo di malattia, dal prodromo alla psicosi stabilita e ricaduta, verificare se l’attribuzione aberrante salienza è causalmente implicato nella psicosi.
Se si può dimostrare che l’attribuzione aberrante di salienza, causata dalla disfunzione dopaminergica, è la componente finale nel percorso causale che porta alla psicosi, allora l’approccio terapeutico più efficace è probabilmente quello di coinvolgere farmaci che mirano alla disfunzione dopaminergica presinaptica per smorzare l’attribuzione aberrante di salienza, seguita da un programma di psicoterapia per aiutare il paziente a rivalutare il suo modello del mondo e reinterpretare il suo posto all’interno di esso. In definitiva, gli studi che modulano direttamente il sistema dopaminergico e misurano i cambiamenti associati nella valutazione psicologica forniranno la prova finale che l’ipotesi della salienza aberrante colma il divario esplicativo dalla neurobiologia ai sintomi della psicosi.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK