DISCUSSION
I risultati di questa analisi post hoc di dati raggruppati da 3 studi randomizzati e controllati sull’aumento dell’aripiprazolo in ADT suggeriscono che l’aripiprazolo aggiuntivo è associato a modesti effetti benefici sul funzionamento sessuale in alcuni pazienti. Questi benefici si sono manifestati principalmente con un miglioramento significativo dell'”interesse per il sesso” e della “soddisfazione sessuale” nelle donne dopo il trattamento con aripiprazolo aggiuntivo rispetto a quelle trattate con placebo. È importante notare che il miglioramento del funzionamento sessuale era indipendente dal miglioramento dei sintomi depressivi.
La compromissione del funzionamento sessuale è frequentemente associata alla depressione maggiore,12 e i trattamenti hanno anche dimostrato di contribuire all’emergere o all’esacerbazione della disfunzione sessuale, in particolare gli SSRI, gli SNRI e i TCA.3 In questa analisi, forse non sorprendentemente, sono state osservate correlazioni statisticamente significative tra il miglioramento dei sintomi depressivi e il miglioramento del funzionamento sessuale per la maggior parte delle voci del funzionamento sessuale sia negli uomini che nelle donne. Per esplorare ulteriormente la relazione tra i miglioramenti del funzionamento sessuale e i sintomi depressivi in seguito al trattamento con aripiprazolo, sono state effettuate ulteriori analisi dei cambiamenti negli elementi del MGH-SFI, controllando i miglioramenti dei sintomi depressivi. Quando si controlla il cambiamento nel punteggio totale MADRS dal basale in doppio cieco, i miglioramenti nel funzionamento sessuale dopo il trattamento aggiuntivo con aripiprazolo non erano statisticamente significativi negli uomini. Ciò può essere dovuto al fatto che c’erano troppo pochi uomini nell’analisi per raggiungere una sufficiente potenza statistica o che l’aripiprazolo ha meno effetto sulle componenti fisiche della funzione sessuale negli uomini. Sull’item “raggiungere l’orgasmo”, i pazienti con aripiprazolo aggiuntivo hanno riportato meno miglioramenti rispetto ai pazienti con placebo aggiuntivo, suggerendo che l’aripiprazolo aggiuntivo negli uomini non peggiora la funzione sessuale rispetto alla monoterapia ADT.
Al contrario, è stato dimostrato che i miglioramenti nella funzione sessuale avvengono indipendentemente dal miglioramento dei sintomi depressivi sui 2 item MGH-SFI relativi a libido e soddisfazione sessuale. La scoperta che l’aripiprazolo aggiuntivo può migliorare la funzione sessuale nelle donne indipendentemente dai benefici sulla depressione stessa suggerisce un potenziale effetto diretto dell’aripiprazolo sulla funzione sessuale nelle donne con MDD. La diminuzione della funzione sessuale nelle donne è di solito multifattoriale e associata a una varietà di fattori psicologici, come la qualità delle relazioni interpersonali, l’immagine corporea, l’autostima sessuale e il precedente adattamento psicosessuale, quindi i risultati hanno rilevanza clinica per i medici che considerano l’aripiprazolo aggiuntivo per i loro pazienti che non rispondono alla ADT.22 Le valutazioni MGH-SFI del miglioramento complessivo dopo il cambio del farmaco non erano significativamente diverse tra l’aripiprazolo aggiuntivo e il placebo aggiuntivo negli uomini o nelle donne, anche se la sensibilità di questa domanda per rilevare i miglioramenti nel funzionamento sessuale con il trattamento non è stata valutata sistematicamente.
È interessante notare che i miglioramenti del funzionamento sessuale nelle donne sono stati osservati principalmente sulle componenti più emotive del funzionamento sessuale, in particolare, i miglioramenti negli elementi libido e soddisfazione sessuale del MGH-SFI. Nel considerare le ragioni di un effetto specifico di genere, una possibilità è che i miglioramenti nel funzionamento sessuale possano essere collegati agli effetti dopaminergici potenziati dell’aripiprazolo quando viene aggiunto all’ADT, soprattutto perché la dopamina è nota per avere un effetto positivo sul desiderio sessuale e sull’eccitazione nelle donne e può promuovere la volontà di continuare l’attività sessuale dopo che è iniziata.22
A sostegno di questa ipotesi, studi preclinici hanno dimostrato che l’aripiprazolo aggiunto all’SSRI escitalopram ha invertito l’azione inibitoria dell’escitalopram sul tasso di accensione dei neuroni di serotonina, noradrenalina e dopamina. Poiché i tassi di accensione dei neuroni di serotonina e dopamina non erano diminuiti dalla combinazione di escitalopram e aripiprazolo, l’attività agonistica diretta 5-HT1A e D2 dell’aripiprazolo può contribuire a migliorare la trasmissione complessiva di serotonina e dopamina.23 È anche possibile che l’attività agonista parziale dell’aripiprazolo sui recettori D2 e D3 della dopamina possa migliorare ulteriormente l’attività dopaminergica nei pazienti con depressione. Le donne possono rispondere meglio al tipo di disfunzione sessuale migliorata dal trattamento con agenti dopamino-modulanti, riflettendo le differenze nell’endocrinologia e nella fisiologia del normale ciclo di risposta sessuale tra uomini e donne. È possibile che la soddisfazione sessuale nelle donne sia influenzata maggiormente dal miglioramento della libido rispetto agli uomini, nei quali la soddisfazione sessuale può riflettere più strettamente i miglioramenti negli aspetti più fisici della sessualità, come la capacità di raggiungere l’orgasmo o di mantenere l’erezione. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio i meccanismi alla base del miglioramento del funzionamento sessuale osservato con l’aripiprazolo e per esaminare le ragioni potenziali dell’effetto differenziale tra uomini e donne.
Similmente ai risultati qui riportati, il bupropione – un inibitore della ricaptazione della norepinefrina e della dopamina senza effetti diretti sulla neurotrasmissione serotoninergica – ha anche dimostrato di aumentare il desiderio di impegnarsi nell’attività sessuale, nonché di aumentare la frequenza di impegnarsi nell’attività sessuale, ma non altri aspetti del funzionamento sessuale.12 È anche interessante notare che la flibanserina, un farmaco inizialmente sviluppato come antidepressivo, ha dimostrato di essere efficace per il trattamento di donne in premenopausa con disturbo da desiderio sessuale ipoattivo.24,25 La flibanserina è un agonista dei recettori della serotonina 5-HT1A e un antagonista dei recettori della serotonina 5-HT2A e si pensa che agisca modulando i sistemi neurotrasmettitoriali della dopamina e della noradrenalina, portando così a una sana risposta sessuale.26,27
I risultati precedenti di uno studio in aperto di 26 settimane in pazienti con schizofrenia hanno dimostrato che il trattamento con aripiprazolo era associato a miglioramenti nel funzionamento sessuale utilizzando la scala ASEX e a diminuzioni medie dei livelli sierici di prolattina, anche se non è stata trovata alcuna correlazione significativa tra il funzionamento sessuale e i livelli di prolattina.13 Analogamente, anche il nostro studio non ha mostrato una correlazione coerente tra i cambiamenti nei livelli di prolattina e i cambiamenti nel funzionamento sessuale. Pertanto, sembra improbabile che la riduzione dei livelli di prolattina con il trattamento aggiuntivo con aripiprazolo abbia contribuito ai miglioramenti del funzionamento sessuale sperimentati in queste pazienti, soprattutto perché tale correlazione non è stata osservata sull’MGH-SFI nelle donne che hanno mostrato il maggior miglioramento con il trattamento. Tuttavia, da notare che gli studi che mettono in relazione l’iperprolattinemia con la disfunzione sessuale hanno trovato un’associazione maggiore negli uomini che nelle donne, suggerendo che gli uomini possono essere più sensibili delle donne alle disfunzioni sessuali legate all’iperprolattinemia.14
I risultati di questo studio devono essere considerati tenendo a mente diverse limitazioni. In primo luogo, lo studio non ha tentato di identificare le possibili cause sottostanti alla disfunzione sessuale, il che è una considerazione, dato il ben noto impatto delle malattie sia mentali che fisiche sul funzionamento sessuale,28 e le analisi non hanno fatto alcuna distinzione tra i pazienti che possono avere disfunzioni sessuali indotte dall’ADT o disfunzioni sessuali indotte dalla depressione. Tuttavia, dato che i miglioramenti osservati erano indipendenti dal cambiamento dal basale in doppio cieco nel punteggio totale MADRS, possiamo ipotizzare che il trattamento aggiuntivo con aripiprazolo abbia contribuito a migliorare la disfunzione sessuale indotta dall’ADT. Ulteriori studi saranno necessari per stabilire quali tipi specifici di disfunzioni sessuali traggono beneficio dal trattamento aggiuntivo con aripiprazolo e per stabilire esplicitamente se il miglioramento è specifico della disfunzione sessuale indotta dall’ADT o della disfunzione sessuale conseguente alla depressione.
In secondo luogo, questo studio ha usato l’MGH-SFI, che è derivato dall’ASEX, per valutare il funzionamento sessuale. Sebbene l’MGH-SFI sia stato convalidato in pazienti psichiatrici maschi,21 non è stato specificamente convalidato in pazienti donne. In terzo luogo, questi studi non erano alimentati per rilevare differenze negli item dell’MGH-SFI e, quindi, tutti i valori significativi devono essere considerati esplorativi e tenendo presente questa limitazione. Quarto, gli effetti del trattamento sono stati modesti e il significato clinico del miglioramento osservato non è noto. Quinto, non sono stati valutati gli effetti sul funzionamento sessuale dell’aripiprazolo come coadiuvante di singole ADT; i benefici dell’aripiprazolo coadiuvante possono variare in base ai tipi di antidepressivi e alla loro sottostante propensione a causare disfunzioni sessuali.
Sesto, i dati di questa analisi provengono da studi clinici controllati in una popolazione di pazienti definita e prevalentemente bianca. Con questo in mente, i risultati potrebbero non essere generalizzabili a una popolazione di pazienti più ampia, per esempio, quelli in una fase precedente del trattamento o pazienti con condizioni mediche concomitanti che possono avere un impatto sulla funzione sessuale. Infine, la variabilità individuale dei livelli di prolattina può spiegare la mancanza di una correlazione significativa e coerente tra il cambiamento della funzione sessuale e la prolattina; pertanto, l’importanza della prolattina e della disfunzione sessuale non deve essere scartata.
In conclusione, i pazienti nella presente analisi post hoc identificati come rispondenti inadeguati all’ADT, e quindi idonei al trattamento con aripiprazolo aggiuntivo o placebo aggiuntivo, avevano una moderata disfunzione sessuale al basale in doppio cieco. L’aripiprazolo aggiuntivo ha avuto un effetto positivo significativo su alcune delle componenti più emotive del funzionamento sessuale nelle donne, vale a dire la libido e la soddisfazione sessuale, che erano in gran parte indipendenti dal miglioramento dei sintomi depressivi.
Nomi dei farmaci: aripiprazolo (Abilify), bupropione (Aplenzin, Wellbutrin e altri), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac e altri), mirtazapina (Remeron e altri), paroxetina (Paxil, Pexeva e altri), sertralina (Zoloft e altri), venlafaxina (Effexor e altri).
Conflitti di interesse potenziali: Il dottor Fava ha ricevuto sovvenzioni/supporto alla ricerca da Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo e Wyeth-Ayerst; è stato consulente o membro dei comitati consultivi di Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda e Wyeth-Ayerst; ha avuto affiliazioni come relatore/editore con Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC e Wyeth-Ayerst; ha partecipazioni azionarie in Compellis; riceve diritti d’autore per il Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), la scala Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS), e l’intervista sui criteri SAFER; e ha domande di brevetto per SPCD e per una combinazione di azapirones e bupropion nel disturbo depressivo maggiore. Il dottor Dording ha ricevuto supporto per la ricerca da Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo, e Wyeth-Ayerst; è stato consulente o membro del comitato consultivo di Takeda ed è stato membro dello speakers bureau di Wyeth-Ayerst. I dottori Baker, Berman e Mankoski e il signor Eudicone sono dipendenti e azionisti di Bristol-Myers Squibb. Il dottor Owen è un ex dipendente della Bristol-Myers Squibb. Il dottor Tran è un ex dipendente e il dottor Forbes è un attuale dipendente di Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Funding/support: Questo studio è stato sostenuto da Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, e Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Giappone. Il supporto editoriale per la preparazione di questo manoscritto è stato fornito da Ogilvy Healthworld Medical Education; il finanziamento per il supporto editoriale è stato fornito da Bristol-Myers Squibb.
Presentazione precedente: Presentato in parte al 160° Meeting annuale dell’American Psychiatric Association; 19-24 maggio 2007; San Diego, California; e al meeting dell’Institute on Psychiatric Services; 2-5 ottobre 2008; Chicago, Illinois.