Aripiprazolo: panoramica del profilo farmacologico
I recettori neurotrasmettitoriali rappresentano il bersaglio sinaptico primario delle APD. L’importanza dei meccanismi recettoriali è almeno triplice: in primo luogo, si pensa che, legandosi a recettori specifici, le APD possano normalizzare l’attività alterata di neurotrasmettitori selezionati, che contribuiscono alle anomalie funzionali presenti nei pazienti schizofrenici e bipolari. In secondo luogo, l’interazione recettoriale avvia una serie di eventi intracellulari che alla fine porteranno a cambiamenti nell’espressione genica e a modifiche strutturali più profonde che sono fondamentali per il miglioramento a lungo termine e la stabilizzazione del paziente. Infine, i profili recettoriali sono spesso responsabili della comparsa di effetti collaterali indesiderati che possono ostacolare la compliance del paziente e l’aderenza al trattamento.
Quando si esamina il profilo recettoriale dell’aripiprazolo, si dovrebbero considerare somiglianze e differenze non solo rispetto alle APD di prima generazione (FGA) ma anche rispetto alle APD di seconda generazione (SGA). Infatti è diventato evidente che le SGAs mostrano profili farmacodinamici piuttosto eterogenei che possono portare a diversi effetti sinaptici e post-sinaptici.16,17
Una caratteristica comune dell’attività delle APD è rappresentata dai loro effetti inibitori sulla neurotrasmissione della dopamina, in particolare sui recettori D2/D3 della dopamina. L’interazione delle APD con i recettori della dopamina D2/D3 è essenziale per l’attività antipsicotica,18 e può normalizzare l’eccessiva funzione dopaminergica nelle regioni sottocorticali. Tuttavia, questo effetto può essere ottenuto attraverso diversi meccanismi. In primo luogo, esiste una chiara distinzione tra FGA e SGA: mentre i FGA sono potenti antagonisti dei recettori D2/D3 della dopamina e determinano un blocco recettoriale prominente, gli SGA hanno una minore affinità per i recettori D2 della dopamina che, in alcuni casi, può essere dovuta alla più rapida velocità di dissociazione dal recettore.19
È stato anche dimostrato, principalmente attraverso esperimenti in vitro, che la maggior parte degli APD possono agire come agonisti inversi, il che implica che possono ridurre l’attività costitutiva basale ai recettori D2/D3.20
La caratteristica chiave dell’aripiprazolo è rappresentata dalla sua attività come agonista parziale ai recettori D2 della dopamina, che differenzia questo farmaco da FGA e SGA.21
La definizione di agonista parziale implica la capacità di legare e attivare un dato recettore, ma con un’efficacia parziale rispetto all’agonista completo, il che significa che l’attività dell’agonista parziale sta tra un agonista normale e un antagonista. Questo suggerisce che il farmaco può effettivamente “sostituire” il neurotrasmettitore endogeno in un dato sito recettoriale, le conseguenze di questo dipendono dallo stato funzionale del neurotrasmettitore. Infatti, in termini generali, se c’è una sovra-attivazione del neurotrasmettitore ad un dato recettore, l’agonista parziale interagirà con il recettore e ridurrà la risposta funzionale. Tuttavia, in condizioni di trasmissione difettosa, gli agonisti parziali saranno in grado di ripristinare, almeno in parte, la funzione fisiologica del neurotrasmettitore, sfruttando la sua capacità di attivare il dato recettore. Come può questo contribuire all’attività clinica dell’aripiprazolo nella schizofrenia? Sappiamo che i sintomi psicotici sono principalmente associati all’aumento della neurotrasmissione della dopamina nelle aree mesolimbiche e all’eccessiva attivazione dei recettori della dopamina D2.22,23
Le FGA, essendo potenti antagonisti di questi recettori, possono prevenire efficacemente l’attivazione dei recettori della dopamina D2 e ridurre i sintomi psicotici. Tuttavia, è noto che se più dell’80% dei recettori D2 della dopamina sono bloccati dagli APD, il miglioramento dei sintomi psicotici è associato a una maggiore incidenza di effetti collaterali motori, così come elevati livelli circolanti di prolattina. Questo si verifica in misura elevata con le FGA, ma meno con le SGA che, attraverso meccanismi diversi, possono determinare un blocco meno pronunciato dei recettori D2 della dopamina. Al contrario, l’aripiprazolo, in virtù della sua elevata affinità per questi recettori, determina un’elevata occupazione dei recettori D2 della dopamina, con la dose minima efficace di 10 mg che produce >80% di occupazione del recettore, raggiungendo il 90%-94% a dosi più elevate (30 mg).24
L’alta occupazione dei recettori D2 con l’aripiprazolo avviene senza indurre sintomi extrapiramidali nella maggior parte dei soggetti, grazie al fatto che il suo agonismo parziale produce un livello molto più basso di antagonismo funzionale della neurotrasmissione mediata dal recettore D2 rispetto a quello che si vede con gli antagonisti completi.20,21,24,25
Il termine “antagonismo funzionale” significa separare l’occupazione del recettore di un dato farmaco dagli effetti funzionali prodotti dall’interazione farmaco-recettore. Infatti, per gli antagonisti recettoriali classici (FGA e SGA), poiché il blocco del recettore è uguale all’occupazione del recettore, gli effetti funzionali dipenderanno dall’entità dell’occupazione. Al contrario, nel caso degli agonisti parziali, come l’aripiprazolo, l’entità del blocco del recettore è dovuta all’occupazione meno la sua attività intrinseca, indicando che l’effetto funzionale prodotto dal farmaco non è proporzionale all’occupazione del recettore. Così, nel caso dell’aripiprazolo, questo contribuirà in definitiva a smussare l’eccessiva attivazione patologica dei recettori della dopamina D2, preservando la neurotrasmissione fisiologica.
Studi condotti nei roditori hanno fornito il supporto per la separazione tra l’occupazione del recettore della dopamina D2 e l’antagonismo funzionale del recettore con APDs. Infatti, mentre l’aloperidolo e il risperidone inducono la catalessi (considerata un surrogato degli effetti collaterali motori) a dosi che producono >80% di occupazione del recettore della dopamina D2, l’aripiprazolo, nonostante una maggiore occupazione del recettore (>90%), non induce alcuna catalessi. La maggiore occupazione del recettore con l’aripiprazolo era necessaria per ottenere effetti comportamentali nella risposta di evitamento condizionata, un surrogato dell’attività antipsicotica.26
Le prove del profilo farmacologico dell’aripiprazolo sui recettori della dopamina D2 non si limitano alla mancanza di effetti collaterali motori, ma provengono da un’analisi della scala del benessere soggettivo dei pazienti trattati con aripiprazolo. Infatti, il blocco esteso dei recettori della dopamina D2 è associato a esperienze disforiche, che possono coinvolgere anche regioni cerebrali extrastriatali. Infatti, Mizrahi et al hanno dimostrato che i pazienti passati da antipsicotici antagonisti (risperidone, olanzapina) all’aripiprazolo hanno mostrato un miglioramento del loro benessere soggettivo, nonostante i livelli molto alti di occupazione dei recettori della dopamina D2 (82%-99%), un effetto che è stato sostenuto per 6 mesi.27
Alcuni dei meccanismi qui descritti sono anche rilevanti per l’attività dell’aripiprazolo nel disturbo bipolare, in particolare per il controllo dei sintomi maniacali.8
Infatti, anche se gli episodi maniacali sono probabilmente associati a disfunzioni multiple, che interessano i neurotrasmettitori e le vie di segnalazione intracellulari, l’iperattività della dopamina è stata a lungo indicata come un fattore causale della mania acuta.28
Quindi, come per gli FGA e gli SGA, gli effetti antimaniacali dell’aripiprazolo sono presumibilmente dovuti alla sua capacità di ridurre l’iperattività dei recettori D2 della dopamina in regioni chiave del cervello. In sintesi, il potenziale dell’aripiprazolo come agonista parziale sarà quello di ridurre l’iperattività del sistema dopaminergico al livello stabilito dalla sua attività intrinseca (a seconda della concentrazione del farmaco) così come la funzione dei sistemi a valle dei recettori della dopamina. Inoltre, essendo un agonista parziale, è improbabile che l’aripiprazolo produca l’up-regolazione dei recettori della dopamina D2, che rappresenta una conseguenza generale del trattamento prolungato con antagonisti dei recettori della dopamina D2. Infatti il trattamento cronico con aripiprazolo impedisce lo sviluppo della supersensibilità alla dopamina e potenzialmente della psicosi da supersensibilità, suggerendo che le sue proprietà stabilizzanti possono essere utili per i pazienti con schizofrenia resistente al trattamento.29
I potenziali benefici associati all’agonismo parziale dell’aripiprazolo ai recettori della dopamina D2 non si limitano allo stato iperdopaminergico associato ai sintomi psicotici, ma possono essere rilevanti anche per la ridotta attività della corteccia prefrontale, che ha importanti implicazioni per la funzione cognitiva.30,31
Anche se il deterioramento cognitivo nei soggetti schizofrenici non è dovuto solo alla disfunzione dopaminergica ma coinvolge altri neurotrasmettitori attraverso una complessa serie di meccanismi, si ritiene che una ridotta attività dopaminergica nella corteccia prefrontale possa contribuire alle alterazioni cliniche.32
Su questa base, un blocco eccessivo dei recettori D2 della dopamina, che si verifica nei soggetti trattati con FGA, determina un ulteriore deterioramento e può peggiorare l’esito clinico. Poiché ci si aspetta che il sistema dopaminergico nella corteccia prefrontale sia ipoattivo negli schizofrenici, l’agonismo parziale dell’aripiprazolo può ripristinare, almeno in parte, tale neurotrasmissione difettosa, portando così a una stabilizzazione del segnale dopaminergico.33
C’è anche l’evidenza che il profilo unico dell’aripiprazolo non è solo dovuto alla sua attività come agonista parziale ai recettori della dopamina D2, ma può essere la conseguenza della sua selettività funzionale ai recettori della dopamina D2, un concetto che amplia l’impatto dell’aripiprazolo sulla trasmissione dopaminergica.34
In effetti, alcuni degli effetti dell’aripiprazolo non possono essere spiegati solo sulla base del suo agonismo parziale. Per esempio, l’aripiprazolo mostra una potenza diversa nel modulare le vie di segnalazione intracellulari accoppiate ai recettori D2. Infatti, è noto che la stimolazione dei recettori D2-simili non solo porta all’inibizione dell’accumulo di cAMP, ma modula altre vie, tra cui le fosfolipasi, i canali ionici (gli effetti principali sono dovuti alla regolazione dei canali K+ attraverso le subunità Gβγ), e le MAPK.35,36
L’aripiprazolo ha una bassa potenza per l’attivazione delle MAPK, rispetto ai suoi effetti sul rilascio di acido arachidonico o sull’inibizione dell’accumulo di cAMP.37
Questo suggerisce che la capacità dell’aripiprazolo di regolare la funzione dopaminergica non dipenderà solo dall’attività del sistema (iperattività dopaminergica per la psicosi e ipoattività dopaminergica per la disfunzione cognitiva) ma anche dal milieu cellulare in cui sono espressi i recettori D2 della dopamina.34-37
Similmente alle SGA, l’aripiprazolo può interagire anche con altri recettori neurotrasmettitoriali, alcuni dei quali possono contribuire alla sua attività terapeutica. Per quanto riguarda il sistema serotoninergico, l’aripiprazolo ha un’affinità significativa (5-30 nM) per diversi recettori della serotonina (5-HT) (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT7).21,38
L’attività ai recettori 5-HT2a è simile a quella riportata per la maggior parte delle SGA che bloccano efficacemente questi recettori, un meccanismo che può anche modulare la funzione dei neuroni dopaminergici a livello corticale e sottocorticale.16,39
In particolare, il blocco dei recettori 5-HT2A può aumentare il rilascio di dopamina a livello striatale (riducendo così l’incidenza degli effetti collaterali motori) e nella corteccia prefrontale dove, come già detto, una diminuita trasmissione dopaminergica contribuisce alla disfunzione cognitiva. Inoltre, nei soggetti umani, l’aripiprazolo mostra un’occupazione più elevata ai recettori D2 (87%) che ai recettori 5-HT2A (52%), suggerendo che, diversamente dagli SGA, il suo profilo “atipico” non è legato a un alto profilo di legame 5-HT2A/D2.39
Aripiprazolo è anche un agonista parziale ai recettori 5-HT1A, una proprietà condivisa da altri antipsicotici, come quetiapina, clozapina, ziprasidone, asenapina e lurasidone.40,41
I farmaci caratterizzati da un agonismo “bilanciato” dei recettori 5-HT1A e da un antagonismo D2 (o agonismo parziale) possono essere efficaci nel trattamento di una gamma più ampia di sintomi della schizofrenia, compresi i sintomi depressivi e cognitivi, ed essere meglio tollerati degli antipsicotici esistenti.16,40,42
Tuttavia, bisogna tenere presente che gli studi sull’uomo hanno rilevato che l’aripiprazolo mostra una bassa occupazione in vivo dei recettori 5-HT1A,24 un risultato condiviso da recenti studi sui roditori, gettando alcuni dubbi sul ruolo di questo recettore per l’attività clinica dell’aripiprazolo. È interessante notare che studi preclinici hanno dimostrato che le anomalie comportamentali nel modello di schizofrenia con fenciclidina possono essere ripristinate dall’aripiprazolo anche attraverso meccanismi del recettore 5-HT1A. In particolare, i deficit di isolamento sociale e la compromissione della memoria di riconoscimento prodotti dall’antagonista del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato, la fenciclidina, possono essere migliorati dall’aripiprazolo; un effetto che viene impedito dagli antagonisti del recettore 5-HT1A.43,44
L’aripiprazolo mostra un’affinità trascurabile per i recettori muscarinici21 che, combinata con la sua parziale attività agonista per i recettori D2 e 5-HT1A, potrebbe spiegare i miglioramenti riportati nelle funzioni neurocognitive dei pazienti schizofrenici trattati con aripiprazolo.45
In sintesi, come altri SGA, l’aripiprazolo ha una buona affinità per diversi recettori monoaminici che, in combinazione con l’attività sui recettori D2 della dopamina, può fornire un valore aggiunto per la sua efficacia terapeutica nella schizofrenia e nel disturbo bipolare.
I profili recettoriali sono importanti anche per l’incidenza degli effetti collaterali associati alla terapia antipsicotica. Mentre un miglioramento generale degli effetti collaterali motori e dell’iperprolattinemia è stato osservato con l’aripiprazolo (agonista parziale) così come con altri SGA (a causa del loro diverso impatto sui recettori D2 della dopamina),46,47 l’attenzione è stata dedicata ad altri importanti effetti collaterali, come l’aumento di peso, la dislipidemia, il diabete e il rischio cardiometabolico.48,49
Anche se questi effetti sono probabilmente il risultato di meccanismi complessi, potrebbe esserci una predisposizione dei pazienti schizofrenici e bipolari a sviluppare tali disturbi, che possono essere esacerbati dalla terapia antipsicotica.50
Il maggior singolo correlato per l’aumento di peso associato alla terapia antipsicotica è considerato l’antagonismo ai recettori H1-istaminici,51,52 probabilmente insieme all’antagonismo per i recettori della serotonina 5-HT2c. La moderata affinità dell’aripiprazolo per i recettori H1-histaminici può quindi spiegare la sua minima propensione a indurre l’aumento di peso.51
La sedazione è anche dovuta, sebbene non esclusivamente, all’antagonismo dei recettori H1. Mentre la sedazione può essere richiesta, ed è necessaria durante gli episodi psicotici o maniacali acuti, essa rappresenta un fattore negativo per il trattamento a lungo termine e per il recupero funzionale dei pazienti schizofrenici e bipolari. Il vantaggio iniziale associato all’uso di APD caratterizzati da un’alta affinità ai recettori H1 dell’istamina può poi diventare uno svantaggio quando gli effetti sedativi non sono più richiesti. L’aripiprazolo ha basse proprietà sedative a causa del suo modesto antagonismo ai recettori H1. Per questo motivo, durante una fase iniziale del trattamento potrebbe essere utile in associazione con una benzodiazepina, che può essere ritirata quando l’episodio acuto è finito (vedi sezione: Gestire una risposta parziale).
Come verrà discusso in dettaglio più avanti, la conoscenza dei profili recettoriali dell’aripiprazolo è importante non solo per una migliore comprensione della sua attività clinica, ma anche per la gestione appropriata delle procedure di switch da altri antipsicotici che possono condividere o meno simili profili farmacodinamici.
Se i meccanismi recettoriali rappresentano eventi sinaptici primari, l’impatto complessivo sulla funzione sinaptica si basa anche su meccanismi secondari dovuti alla modulazione del rilascio di neurotrasmettitore. A questo proposito, e in modo simile a quanto riportato per altri SGA, l’aripiprazolo può aumentare l’efflusso corticale di dopamina, un effetto che può persistere dopo la somministrazione a lungo termine.16,53 Indipendentemente dai meccanismi che sostengono tale effetto, si può dedurre che la capacità di aumentare i livelli sinaptici di dopamina, o di altri neurotrasmettitori, in regioni cerebrali chiave rappresenta un valore aggiunto per l’attività antipsicotica e può anche contribuire ai cambiamenti secondari messi in moto dopo la somministrazione ripetuta di APD.
Mentre i meccanismi sinaptici sono responsabili dei rapidi effetti del farmaco che portano al controllo della sintomatologia acuta, la stabilizzazione del paziente e il miglioramento funzionale sono probabilmente legati a meccanismi diversi che vengono messi in moto dopo il trattamento a lungo termine. A questo proposito, gli eventi neuroadattivi che si pensa migliorino la plasticità neuronale e la resilienza, rappresentano una componente importante dell’esposizione ai farmaci a lungo termine che alla fine migliorerà la capacità di rispondere e adattarsi alle condizioni ambientali, come lo stress, che possono scatenare o precipitare i disturbi psichiatrici.16,54-56
Diversi studi hanno dimostrato la capacità degli SGA di aumentare l’espressione dei fattori neurotrofici e di potenziare la neurogenesi, mentre gli FGA hanno un impatto negativo su questi meccanismi o, al massimo, sono privi di qualsiasi attività.16,17
Sono stati condotti diversi studi preclinici sull’indagine dei cambiamenti a lungo termine prodotti dalla somministrazione di aripiprazolo sull’espressione genica e sulle proteine neuroplastiche. Utilizzando la tecnologia di profilazione dell’espressione genica basata su microarray, è stato dimostrato che il trattamento prolungato (4 settimane) con aripiprazolo (10 mg/kg) può indurre, all’interno della corteccia frontale, l’espressione differenziale di geni coinvolti nella regolazione trascrizionale e nel rimodellamento della cromatina, e di geni implicati nella patogenesi della psicosi.57
L’aripiprazolo, ma non l’aloperidolo, può aumentare l’attività del promotore del BDNF, i livelli della proteina neurotrofina e i relativi meccanismi di segnalazione.58
In linea con questi risultati, Park et al hanno dimostrato che la somministrazione cronica di aripiprazolo aumenta l’espressione ippocampale del BDNF negli animali normali e, soprattutto, contrasta la riduzione dei livelli di BDNF prodotta dall’esposizione cronica allo stress.59
Inoltre, gli effetti protettivi e neurotrofici dell’aripiprazolo sono condivisi dall’olanzapina ma non dal classico antipsicotico aloperidolo.59-61
Di recente abbiamo dimostrato che il trattamento cronico con aripiprazolo può facilitare la trascrizione di BDNF in condizioni di sfida acuta, un effetto particolarmente evidente nella corteccia prefrontale.62
Questo effetto può rappresentare un importante meccanismo che promuoverà la resilienza in condizioni di stress avverso, una capacità che è difettosa nei pazienti con malattia mentale. È interessante notare che Yoshimura et al hanno dimostrato che il trattamento subcronico di pazienti al primo episodio di schizofrenia con aripiprazolo aumenta i livelli plasmatici di BDNF.63
Tutto sommato, questi risultati suggeriscono il potenziale impatto dell’aripiprazolo sui meccanismi “neurotrofici” che possono essere critici per il recupero funzionale dei pazienti, una proprietà che può essere condivisa da altri SGA.16,17,60,64