Bad Science
Le cause della maggior parte delle malattie croniche sono complesse, multifattoriali e poco comprese. Pertanto, non è sorprendente che conclusioni errate riguardo alla causalità siano relativamente comuni. I gastroenterologi ricorderanno il dogma “no acido-no ulcera” dell’era pre-Helicobacter o la relazione proposta tra l’immunizzazione del morbillo e lo sviluppo della malattia di Crohn (CD). I medici dovrebbero avere una comprensione di base dei livelli di prova necessari per stabilire la causalità perché questa conoscenza è altamente rilevante per la pratica clinica. I pazienti sono spesso preoccupati per lo sviluppo di una malattia o complicazione dopo aver appreso di un ipotetico fattore di rischio dai media. Sfortunatamente, queste associazioni sono spesso basate su prove di scarsa qualità e alla fine vengono determinate come false. “Associazione” descrive un’esposizione e un risultato che si verificano più frequentemente di quanto ci si aspetterebbe dal solo caso. Al contrario, “causalità” è un termine specifico che viene usato solo quando un’associazione è scientificamente provata e sono soddisfatti ulteriori criteri (Tabella).9 Dimostrare la causalità è di solito un compito difficile.
I medici dovrebbero avere una comprensione di base dei livelli di prova necessari per stabilire la causalità ….
Tabella
Bradford-Hill Criteria for Establishing Causation9
| Criterio | Descrizione |
|---|---|
| Strength | Le associazioni più grandi hanno più probabilità di rappresentare relazioni causali rispetto alle osservazioni più piccole. |
| Consistenza | Risultati simili da più ricercatori, in diverse popolazioni, rafforzano la probabilità di un nesso causale. |
| Specificità | La probabilità di una relazione causale è maggiore se non esistono altre spiegazioni plausibili per il fenomeno. |
| Temporalità | L’esposizione alla causa deve avvenire prima dell’effetto ad un intervallo appropriato per indurre la risposta. |
| Gradiente biologico | Una maggiore esposizione alla causa dovrebbe portare ad una maggiore incidenza dell’effetto. |
| Plausibilità | Un meccanismo credibile tra la causa e l’effetto dà sostegno a una relazione causale. |
| Coerenza | Risultati coerenti da più fonti di dati (come l’epidemiologia e i risultati di laboratorio) aumentano la probabilità di un legame causale. |
| Sperimentazione | Le prove sperimentali forniscono maggiori prove di un effetto causale rispetto ai dati osservazionali. |
| Analogia | La possibilità di una relazione causale è rafforzata quando fattori simili producono lo stesso effetto. |
Quali sono gli strumenti di base che gli epidemiologi usano per determinare se esiste una valida associazione tra una data malattia e un candidato fattore di rischio? I case report o le serie sono la forma più bassa di evidenza disponibile. Essenzialmente, questi rapporti sono aneddoti. Non esiste un gruppo di controllo; una serie di casi non può stabilire se esiste o meno un’associazione al di là del caso. Un disegno metodologicamente più rigoroso è lo studio caso-controllo in cui un gruppo di pazienti con una data condizione sono retrospettivamente abbinati per variabili importanti, come età e sesso, ai controlli senza la malattia. Viene quindi determinata l’esposizione relativa al fattore di rischio. Questo disegno presenta un gruppo di controllo che permette di determinare la forza dell’associazione attraverso il calcolo di un odds ratio (OR). Tuttavia, gli studi caso-controllo sono altamente vulnerabili agli errori, sia nella selezione dei controlli che nella determinazione dell’esposizione al fattore di rischio. Gli studi di coorte forniscono prove più forti per l’associazione. In questo disegno, un gruppo a rischio per la malattia di interesse è seguito prospetticamente. L’esposizione al fattore di rischio è determinata, e il rischio relativo per lo sviluppo della malattia è confrontato in persone esposte e non esposte. Il disegno di coorte elimina molti dei problemi di distorsione inerenti allo studio caso-controllo e permette la regolazione per le variabili di confondimento conosciute. Di conseguenza, lo studio di coorte è di solito il mezzo migliore per stabilire la causalità nelle malattie umane. Infine, gli studi controllati randomizzati che eliminano in modo differenziato un fattore di rischio possono essere strumenti potenti per stabilire la causalità; tuttavia, questo approccio è spesso impraticabile per motivi etici o pragmatici.10,11
In base a queste considerazioni, quali prove esistono per sostenere una relazione causale tra esposizione agli isoretinoidi e IBD? I primi case report che proponevano questa relazione descrivevano o pazienti in cui le IBD si sono sviluppate dopo l’inizio della terapia con retinoidi o quelli con una diagnosi consolidata di IBD che hanno sperimentato un’infiammazione della malattia dopo il trattamento.12-15 Successivamente, sono state raccolte le segnalazioni presentate alla FDA attraverso il sistema MedWatch ed esaminate secondo la scala di probabilità di reazione avversa ai farmaci di Naranjo.16 Degli 85 casi di IBD disponibili, il 5% è stato valutato come avente “alta probabilità” di essere collegato all’isotretinoina, il 68% come “probabile”, il 27% come “possibile” e lo 0% come “dubbio”.17 Tuttavia, la prova fornita da questa serie di casi è problematica perché si basa esclusivamente sulla segnalazione spontanea di eventi avversi da parte dei medici, che è altamente soggetta a distorsioni, non ha un gruppo di controllo e non fornisce informazioni sulla forza di associazione. Ciononostante, questo rapporto, che non soddisfa nemmeno lo standard minimo per provare l’associazione, per non parlare della causalità,18 ha fornito la base per un successivo tsunami di controversie dirette ai medici e alle aziende farmaceutiche.
. . gli avvocati hanno grossolanamente gonfiato la segnalazione di IBD associate all’isotretinoina.
Un articolo di Stobaugh e colleghi, recentemente pubblicato sul Journal of the American Academy of Dermatology, illustra l’entità del problema dell’uso dei case report come strumento epidemiologico.19 La loro analisi del database del Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System ha rilevato che gli avvocati hanno grossolanamente gonfiato la segnalazione di IBD associate all’isotretinoina. Dei 2214 casi di IBD associati all’isotretinoina accumulati tra il 2003 e il 2011, l’87,8% è stato segnalato da avvocati, rispetto al 6% dei medici e al 5,1% dei consumatori. Al contrario, gli avvocati hanno presentato solo il 3,6% dei 2.451.314 rapporti totali di tutte le reazioni avverse ai farmaci ricevuti dall’agenzia durante questo periodo. Questi dati sottolineano la suscettibilità dei sistemi convenzionali di farmacovigilanza a distorsioni.
I dati importanti di studi osservazionali di alta qualità non supportano un’associazione tra l’esposizione all’isotretinoina e lo sviluppo di IBD.20-23 Due studi caso-controllo basati su registri hanno confrontato pazienti con IBD con controlli abbinati per età, sesso e area geografica. In uno studio di Bernstein e colleghi, l’uso di isotretinoina è stato osservato nell’1,2% dei casi di IBD del 2008 e nell’1,1% dei 19.814 controlli (OR, 1,16; 95% CI, 0,73-1,77).20 Allo stesso modo, non c’era differenza nell’esposizione all’isotretinoina per i casi con colite ulcerosa (UC) (OR, 1,16; 95% CI, 0,56-2,20) o CD (OR, 1,15; 95% CI, 0,61-2,02) rispetto ai controlli. Nel secondo studio, 8189 casi di IBD sono stati abbinati a 21.832 controlli.21 L’uso di isotretinoina è stato notato nello 0,29% e nello 0,16% di questi gruppi, rispettivamente, il che ha portato a OR di 1,68 (95% CI, 0,98-2,86) per IBD e 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) per CD. Tuttavia, è stata osservata un’associazione positiva (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66) per le UC. Il contributo dei confonditori, come la gravità della malattia e l’esposizione ad antibiotici e altri farmaci, mette in dubbio questo risultato.24,25 Successivamente, questi fattori sono stati controllati in uno studio caso-controllo annidato di donne che ricevevano contraccettivi orali.23 In questa popolazione, 10 (0,46%) dei 2159 casi di IBD e 191 (0,44%) dei 43.180 controlli erano esposti a isotretinoina (rischio relativo, 0,99; 95% CI, 0,52-1,90). Allo stesso modo, non c’era alcun rischio in eccesso di CD (RR, 0.91; 95% CI, 0.37-2.25) o UC (RR, 1.10; 95% CI, 0.44-2.70) con esposizione all’isotretinoina. Infine, sono ora disponibili ulteriori dati da uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione che ha valutato 46.922 pazienti trattati con isotretinoina, 184.824 pazienti che hanno ricevuto farmaci topici per l’acne e 1.526.946 controlli non trattati. In questo studio, non è stata osservata alcuna associazione tra l’esposizione all’isotretinoina e il rischio di IBD (rate ratio, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Questi risultati sono stati confermati in una meta-analisi di 5 studi che ha dimostrato un RR raggruppato di 0,94 (95% CI, 0,65-1,36).23
I dati importanti provenienti da studi osservazionali di alta qualità non supportano un’associazione tra l’esposizione all’isotretinoina e lo sviluppo di IBD.
In sintesi, esiste ora una grande quantità di prove di alta qualità che smentiscono la relazione tra isotretinoina e rischio di IBD. Ciononostante, lo tsunami legale continua imperterrito.