L’uso degli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) e dei bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) nei pazienti con grave infezione da coronavirus 2019 (COVID-19) è stato oggetto di un notevole dibattito. La questione è se questi farmaci siano dannosi o utili nella gestione terapeutica della malattia.
ACEI e ARB agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attenuando gli effetti ipertensivi dell’angiotensina II (Fig. 1) . Uno degli attenuatori naturali dell’angiotensina II è l’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2), un enzima transmembrana extracellulare che è responsabile della scomposizione dell’angiotensina II nell’eptapeptide angiotensina-(1-7). Eppure, ACE2 è il principale recettore per il legame e l’assorbimento del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) nella cellula. Infatti, i dati in vitro supportano il concetto che l’epitelio respiratorio, che sembra essere la via principale di ingresso della SARS-CoV-2 nel corpo, ha più tipi di cellule con un’alta espressione di ACE2. Il legame virale porta all’internalizzazione e alla degradazione enzimatica di ACE2, promuovendo così gli effetti ipertensivi attraverso l’aumento dei livelli di angiotensina II. Gli ACEI e gli ARB sono terapeutici perché bloccano la segnalazione dell’angiotensina II, ma il loro uso è noto per indurre una maggiore espressione di ACE2 sulla membrana, che potrebbe consentire un maggiore ingresso virale, soprattutto nei polmoni, nel cuore e nei reni. Il dibattito è stato ulteriormente alimentato dai dati clinici di Zhang et al. che hanno riferito che la mortalità per tutte le cause per i pazienti con COVID-19 era inferiore tra i pazienti che assumevano ACEI/ARB rispetto ai pazienti che non assumevano tali farmaci. Questi risultati hanno spinto una dichiarazione da varie società mediche che consiglia ai medici di continuare a seguire le attuali linee guida per l’utilizzo di questi farmaci in pazienti positivi al virus ricoverati per COVID-19.
Modello di impegno del sistema renina-angiotensina-aldosterone con grave sindrome respiratoria acuta coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Il virus lega l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) 2 (ACE2), promuovendo l’internalizzazione del recettore virale. La produzione ACE2-dipendente di angiotensina-(1-7) è interrotta e la produzione di angiotensina II-(1-8) aumenta. I cambiamenti nei livelli di angiotensina alterano l’attività del recettore target in alcuni tessuti. Gli organi principali per l’espressione genica sono rappresentati con immagini, e i siti di espressione secondaria sono elencati tra parentesi. La sottolineatura indica che i dati provengono solo dall’analisi della linea cellulare. AGT indica angiotensinogeno; AT1, recettore dell’angiotensina II tipo 1; AT2, recettore dell’angiotensina II tipo 2; CoV-2, coronavirus 2; COVID-19, coronavirus malattia 2019; MAS, assemblea mitocondriale; TMPRSS2, serina proteasi transmembrana 2. I dati di espressione sono stati ricavati dallo Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org); icone di organi realizzate da Vitaly Gorbachev, Smashicons, Prettycons, e Freepik da www.flaticon.com
Sembra controintuitivo usare ARBs per upregolare ACE2 come terapia, mentre SARS-CoV-2 downregola ACE2 attraverso il docking virale e l’endocitosi del complesso ACE2-SARS-CoV-2. Tuttavia, in modelli animali, l’upregolazione di ACE2 mediata da ARB protegge i polmoni dall’infezione da coronavirus presumibilmente diminuendo l’angiotensina II prodotta dall’ACE a valle e aumentando l’eptapeptide angiotensina-(1-7), un potente vasodilatatore. Sebbene sia suggerito un beneficio dal farmaco, sono necessari studi clinici più ampi su pazienti con COVID-19 per determinare se il danno supera i benefici della somministrazione della terapia ACEI/ARB. Oltre a questi modulatori del RAAS, che possono essere prescritti o potenzialmente riproposti, l’enzima ricombinante ACE2 può servire come potenziale terapia legando il virus nel sangue. In definitiva, l’approccio di maggior successo coinvolgerà probabilmente la politerapia che interferisce con l’assorbimento e la replicazione virale e mitiga le comorbidità del fattore ospite.