DISCUSSIONE
La presentazione di questo paziente non è rara. Nel complesso, il rischio di sviluppare l’ACEI-AAE è relativamente basso, dallo 0,1 allo 0,7% dei pazienti trattati.1-3 Tuttavia, dato il gran numero di persone (35-40 milioni di individui nel 2001)4 negli Stati Uniti che assumono un ACEI per varie indicazioni (ipertensione, infarto miocardico, insufficienza cardiaca con disfunzione sistolica, diabete e malattia renale cronica),5 l’ACEI-AAE è la principale causa di angioedema indotto da farmaci negli Stati Uniti. Rappresenta dal 25 al 40% di tutte le visite al dipartimento di emergenza per l’angioedema ogni anno.4
Il periodo di presentazione dell’ACEI-AAE varia ampiamente. L’ACEI-AAE può verificarsi in qualsiasi momento, dall’inizio della terapia ad anni dopo il trattamento.1,2 Nel nostro caso, la reazione si è verificata dopo 5 anni di terapia con ACEI. In un ampio studio retrospettivo, due terzi degli episodi di angioedema si sono verificati entro i primi 3 mesi di terapia2; tuttavia, ci sono stati molteplici rapporti di casi che hanno documentato episodi di ACEI-AAE dopo anni di terapia stabile, come nel nostro paziente.1,2,5-7
ACEI-AAE, come per altri tipi di angioedema, è caratterizzato da un gonfiore asimmetrico, non pitting dei tessuti sottocutanei o sottomucosi, che più comunemente colpisce aree non dipendenti. Nell’ACEI-AAE, le aree tipiche di coinvolgimento includono le labbra, la lingua, il viso e l’intestino (che è spesso caratterizzato da dolore addominale episodico). Nell’ACEI-AAE è assente il prurito o l’orticaria perché la presenza dell’orticaria fa sospettare la presenza di altre eziologie multiple.7,8 L’ACEI-AAE è tipicamente episodica e spesso segue un decorso temporale abbastanza prevedibile. Nel caso descritto, il gonfiore si è sviluppato nell’arco di diverse ore, il che è ritenuto tipico perché l’ACEI-AAE si sviluppa nell’arco di minuti o ore, seguito da un picco dei sintomi e dalla risoluzione nelle 24-72 ore successive. Tuttavia, la risoluzione completa può essere imprevedibile e può richiedere giorni, nonostante la sospensione dell’ACEI.4,7 In genere, la durata riportata è di 2-5 giorni e si risolve spontaneamente e non richiede alcun intervento.
Il ruolo della bradichinina in ACEI-AAE è ben accettato. La bradichinina è un peptide vasoattivo infiammatorio che porta ad un aumento della permeabilità capillare e agisce come un potente vasodilatatore. Gli ACEI bloccano gli effetti dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (noto anche come chininasi II), che influisce sulla via renina-angiotensina-aldosterone e diminuisce la degradazione della bradichinina. Il fegato produce angiotensinogeno, che viene convertito in angiotensina I nel rene dalla renina. L’angiotensina I viene metabolizzata nei polmoni dall’ACE per produrre angiotensina II. L’angiotensina II causa vasocostrizione attraverso la stimolazione dei recettori dell’angiotensina I e II.
Anche se l’ACE è la peptidasi principale coinvolta nella degradazione della bradichinina (questi effetti sono bloccati dall’ACEI), l’angiotensina II partecipa anche all’inattivazione della bradichinina.9 Quindi, l’ACEI porta ulteriormente ad un aumento dei livelli di bradichinina diminuendo la produzione di angiotensina II. Questo porta a livelli elevati di bradichinina, che provoca anche il rilascio di ossido nitrico e prostaglandine, con conseguente vasodilatazione e ipotensione.9 Livelli elevati di attività plasmatica della bradichinina sono stati dimostrati in pazienti con angioedema da ACEI.10 Gli alti livelli di bradichinina stimolano la vasodilatazione e aumentano la permeabilità vascolare delle venule postcapillari e permettono lo stravaso di plasma nel tessuto sottomucoso, che porta all’angioedema.6,11
Anche se la maggior parte dei pazienti che prendono un ACEI non sperimenteranno mai l’ACEI-AAE, ci sono vari fattori di rischio che sono stati identificati con una maggiore probabilità di tali reazioni. Il nostro paziente possedeva fattori di rischio, tra cui l’etnia afroamericana e l’uso quotidiano di aspirina. Altri fattori di rischio da considerare nei pazienti con angioedema sono i seguenti: una storia di precedenti episodi di angioedema, età >65 anni, uso di aspirina e altri antinfiammatori non steroidei, sesso femminile, fumo, allergie stagionali, uso di inibitori del target meccanico della rapamicina, un trapianto e una sottostante carenza di C1-inibitore (ereditaria o acquisita).1,4,10,12,13 Sembra esserci un rischio ridotto di angioedema dovuto agli ACEI nelle persone con diabete.1
Il trattamento primario dell’ACEI-AAE è innanzitutto la sospensione del farmaco incitante e la gestione delle vie aeree. L’angioedema in genere si risolve spontaneamente entro 24-72 ore. I pazienti che hanno sperimentato un angioedema attribuito a un ACEI non dovrebbero mai riprendere il trattamento con questa classe di farmaci. Oltre alla sospensione del farmaco incitante e alla gestione delle vie aeree, la maggior parte degli attacchi di angioedema dovrebbe essere inizialmente trattata come una condizione mediata dall’istamina perché la maggior parte dei casi di angioedema sono mediati dall’istamina.14
Il trattamento include antistaminici, glucocorticoidi ed epinefrina. Sebbene questi farmaci siano il trattamento di prima linea per l’angioedema, sono considerati inefficaci o minimamente efficaci nel trattamento dell’angioedema mediato dalla bradichinina.3,8 In questo caso e in molti altri casi riportati, questa terapia mirata all’angioedema mediato dall’istamina era inefficace. Senza alcun farmaco approvato per l’ACEI-AAE,14 il corso successivo della gestione è discutibile ma critico quando i sintomi dell’ACEI-AAE continuano a progredire e minacciano le vie aeree. Ci sono stati studi e rapporti che supportano l’uso di vari farmaci nel trattamento dei sintomi dell’angioedema bradichininico e nella prevenzione dell’intubazione delle vie aeree. Questi farmaci comprendono agonisti sintetici del recettore B2 della bradichinina, inibitori della callicreina, plasma fresco congelato (FFP) e inibitori dell’esterasi del complemento-1 (C1-INH).
Icatibant, un antagonista sintetico del recettore B2 della bradichinina, è approvato per il trattamento acuto degli attacchi di HAE e si è dimostrato efficace per il trattamento dell’ACEI-AAE. Questo farmaco sembra essere il più efficace nelle prime ore dell’attacco di angioedema mentre il gonfiore sta progredendo. L’efficacia di icatibant è stata dimostrata in uno studio randomizzato su 27 adulti che si sono presentati al dipartimento di emergenza con un angioedema del tratto autodigestivo superiore mentre assumevano un ACEI.15 Tutti i soggetti randomizzati a icatibant hanno sperimentato un sollievo iniziale in ∼2 ore e la risoluzione completa dell’angioedema in un tempo mediano di 8 ore. In confronto, coloro che hanno ricevuto la terapia standard (steroidi, antistaminici ed epinefrina) hanno avuto una risoluzione in una mediana di 27,1 ore, con tre pazienti che hanno richiesto una terapia di salvataggio (30 mg di icatibant e 500 mg di prednisolone) e con uno sottoposto a tracheotomia.15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) è una proteina ricombinante di 60 aminoacidi che inibisce specificamente la callicreina plasmatica. Questa inibizione impedisce la scomposizione del chininogeno ad alto peso molecolare in bradichinina, che, a sua volta, porta alla downregulation del chininogeno ad alto peso molecolare (il precursore della bradichinina),11,16 che, a sua volta, arresta l’accumulo di bradichinina. Due studi randomizzati controllati (RCT)16,17 sono stati eseguiti per confrontare l’efficacia della terapia standard con ecallantide rispetto alla terapia standard con placebo, tuttavia, con risultati contrastanti. Il primo RCT16 ha coinvolto 50 adulti assegnati a ricevere ecallantide (30 mg) o placebo (oltre alla terapia standard con glucocorticoidi e antistaminici). I pazienti dovevano presentarsi entro 12 ore dall’inizio dei sintomi e avere un peggioramento dei sintomi o un mancato miglioramento durante 2 ore di osservazione iniziale. L’end point primario era l’idoneità alla dimissione entro 4 ore dal trattamento. I criteri di dimissione sono stati soddisfatti entro 4 ore nel 31 contro il 21% dei soggetti che hanno ricevuto ecallantide e placebo, rispettivamente (intervallo di confidenza al 95%, da -14 a 34%). Anche se gli intervalli di confidenza si sono sovrapposti, il che non ha dimostrato alcun effetto, lo studio ha dimostrato che l’ecallantide è sicuro da usare e può aumentare la percentuale di pazienti che soddisfano i criteri di dimissione precoce di ∼10%.16
Si è svolto un secondo RCT17 in cui 76 adulti con angioedema in terapia con ACEI si sono presentati al pronto soccorso entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi; l’86% ha ricevuto una terapia standard (glucocorticoide, antistaminico, epinefrina) e ecallantide (a dosi di 10 mg, 30 mg o 60 mg) o placebo. Il tempo medio dall’insorgenza dei sintomi al trattamento è stato di 7,2 ore, e il 72% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo è migliorato durante questo periodo. L’end point primario è stato definito come idoneità alla dimissione dal dipartimento di emergenza entro 6 ore dal ricevimento del trattamento in entrambi i gruppi. Nessuna differenza è stata trovata tra i gruppi.17
Anche il FFP (plasma trattato con solvente detergente o FFP) ha dimostrato di essere efficace in vari casi. Il FFP agisce nell’angioedema mediato dalla bradichinina fornendo C1-INH e ACE per catabolizzare i livelli accumulati di bradichinina.18 I case report hanno descritto la somministrazione di FFP, che ha portato a un rapido miglioramento dell’ACEI-AAE senza ulteriore ricomparsa dei sintomi.19 Inoltre, un recente studio retrospettivo di coorte ha dimostrato che i pazienti di controllo, che non sono stati trattati, sono stati intubati più frequentemente nel dipartimento di emergenza e hanno richiesto ricoveri più prolungati in unità di terapia intensiva (60 contro 35%, p = 0,05; 3,5 contro 1,5 giorni, p < 0,001, rispettivamente).18
Un’altra opzione per il trattamento dell’ACEI-AAE è l’uso di C1-INH purificato (Berinert). Il C1-INH funziona attraverso l’inattivazione della callicreina plasmatica e del fattore XIIa (fattore di Hageman), che si pensa moduli la permeabilità vascolare impedendo la generazione di bradichinina, un potente mediatore della permeabilità vascolare,20 che, quindi, contrasta l’accumulo di bradichinina causato dall’ACEI.8,11 Questo è stato dimostrato essere efficace per l’ACEI-AAE in vari casi, con risoluzione dei sintomi da 20 minuti a 2 ore dopo la somministrazione.21-24 Tuttavia, non c’è stato uno studio controllato con placebo che lo dimostri. Una serie di casi8 di 10 pazienti con ACEI-AAE trattati con una media di 1000 U di C1-INH ha dimostrato un miglioramento dei sintomi in un tempo medio di 88 minuti e la completa risoluzione dei sintomi a 10,1 ore senza la necessità di ulteriori interventi. Questo è stato contrastato con 47 pazienti storici sottoposti a terapia convenzionale (antistaminici e steroidi), con un tempo medio di risoluzione completa dei sintomi di 33,1 ore (tre pazienti con tracheotomia e due che sono stati intubati in seguito alla progressione e al peggioramento dei sintomi).8 Questo miglioramento dopo l’infusione di C1-INH è stato dimostrato nonostante il sottodosaggio dei pazienti. Il dosaggio attualmente proposto è di 20 U/kg (dose approvata per i tipi 1 e 2 di HAE), il che avrebbe portato la dose media a 1500 U. Come osservato nel nostro caso, il paziente è stato trattato con 3000 U a un dosaggio di 20 U/kg e ha registrato un miglioramento dei sintomi entro 15 minuti dalla somministrazione.