COMENTO
L’acetazolamide è stata usata per il trattamento dell’atassia episodica di tipo 2, con beneficio nel 50% – 75% dei pazienti.1,2 Nell’atassia episodica di tipo 1, l’acetazolamide è stata anche efficace nel ridurre la frequenza degli attacchi.3 L’acetazolamide è efficace anche nelle paralisi periodiche.4 Gli inibitori della carbonicanidrasi sono stati usati per prevenire il mal di montagna, per abbassare la pressione intraoculare nel glaucoma ad angolo aperto e per trattare l’assenza refrattaria, l’epilessia mioclonica e catameniale come parte di regimi multifarmaco. L’acetazolamide è stata recentemente usata per l’emicrania emiplegica e l’ipertensione intracranica idiopatica.5,6
L’acetazolamide è una sulfamidica non batteriostatica che contiene un gruppo sulfamidico ma non ha attività antibiotica. I sulfamidici includono thefollowing: (1) le sulfonilarilammine, che hanno una parte sulfonamidica attaccata all’anello abenzenico con un’ammina non sostituita in posizione N4 (antibiotici, in particolare sulfanilammide e sulfametossazolo); (2) le nonsulfonilarilammine, che hanno un gruppo asulfonamidico attaccato ad una struttura ciclica senza la parte amminica in posizione N4 (inibitori dell’anidrasi carbonica, sulfoniluree, diuretici dell’ansa, tiazidi, inibitori della ciclo-ossigenasi 2 e inibitori delle proteasi); e (3) le simplesulfonammidi, che hanno una parte sulfonamidica non direttamente collegata ad una struttura ad anello (triptani, topiramato, probenecid, ecc).7 I pazienti con un’allergia agli antibiotici sulfamidici sono stati considerati a rischio di cross-reattività.8
Le reazioni agli antibiotici sulfonamidici comprendono l’intero spettro di ipersensibilità di Gell-Combs (tipi 1-4). Le risposte di tipo 1 sono mediate dalle IgE e comprendono orticaria, angioedema e anafilassi con collasso cardiovascolare. Nel caso degli antibiotici sulfamidici, l’interazione delle IgE è altamente stereospecifica ed è diretta contro la droga madre non metabolizzata all’anello eterociclico N1 ma non al gruppo sulfamidico dell’antibiotico.9,10 Così, una reazione incrociata di ipersensibilità di tipo 1 tra un antibiotico sulfamidico e un non antibiotico come l’acetazolamide, che manca dell’anello N1, è improbabile.
Le risposte di tipo 2 comportano un attacco citotossico IgM- o IgG-mediato sulle cellule, che porta ad anemie emolitiche, neutropenie, trombocitopenie e vasculopatie. Per gli antibiotici sulfamidici, queste reazioni di ipersensibilità umorale non sono dirette contro la droga madre, ma risultano invece dall’associazione anticorpale con i metaboliti della droga.11 I metaboliti dei farmaci giocano anche un ruolo nelle reazioni di ipersensibilità di tipo 3, che comportano la formazione di immunocomplessi antigene-anticorpo nel siero e la deposizione di questi complessi nei tessuti e negli organi di tutto il corpo (glomerulonefrite, artrite, malattia da siero, reazione di Arthus) e nella sindrome di ipersensibilità alle sulfonamidi sono caratterizzate da malattia da siero, febbre, eruzione cutanea e disfunzione d’organo che può progredire fino alla sindrome di Stevens-Johnson o alla necrolisi epidermica tossica. I sulfamidici formano metaboliti multipli, ma la maggior parte delle reazioni di ipersensibilità derivano dall’idrossilazione in posizione N4 da parte del CYP2C9.12 Poiché i sulfamidici non antibiotici non contengono un gruppo N4amine, essi non producono questi metaboliti reattivi o causano reazioni di ipersensibilità di tipo 2 o 3, o la sindrome da ipersensibilità sulfamidica.
Le reazioni di tipo 4 sono ipersensibilità di tipo ritardato mediata da cellule T sensibilizzate. Queste reazioni causano eruzione maculopapulare, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi toxicepidermica.13 Per gli antibiotici sulfamidici, il legame dei metaboliti del farmaco alle autoproteine crea nuovi epitopi che stimolano le cellule T ad attaccare i tessuti nativi.14 La formazione dei metaboliti reattivi è stereospecifica: la generazione di metaboliti cross-reattivi da parte delle sulfamidiche antimoniotiche (inclusa l’acetazolamide) è meccanicamente improbabile e non avviene in vitro.15
Di recente, è stato dimostrato che la necrolisi epidermica indotta da antibiotici potrebbe derivare da effetti citotossici diretti e specifici del farmaco contro i cheratinociti piuttosto che dalla formazione di metaboliti; la reazione incrociata è risultata essere estremamente stereospecifica, tanto che solo pochi antibiotici sulfamidici strettamente correlati, e nessun sulfamidico non antibiotico, potrebbero riprodurre l’attivazione delle cellule T.16
Oltre agli argomenti basati sull’analisi chimica e immunologica, le revisioni hanno anche trovato poche prove cliniche o farmacologiche che suggeriscano una reattività incrociata tra gli antibiotici sulfamidici e l’acetazolamide.17,18
Sebbene siano state descritte reazioni anafilattiche all’acetazolamide e sia stata postulata una reazione incrociata con gli antibiotici sulfamidici, non sono stati effettuati test per l’allergia all’asulfonilarilammina.8,19
In un altro articolo,20 il test sulla pelle di un paziente con una reazione allergica all’acetazolamide era positivo alla soluzione di asulfonamide. Tuttavia, l’anafilassi a un farmaco senza precedente esposizione è improbabile perché le risposte IgE di tipo 1 dipendono da anticorpi preformati. Il paziente non aveva mai ricevuto acetazolamide. Pertanto, il test cutaneo positivo potrebbe rappresentare un’allergia alla sulfonilarilammina mediata dalle IgE piuttosto che una reazione crociata all’acetazolamide, che non possiede la struttura chimica necessaria per provocare una reazione alla sulfonilarilammina di tipo 1.9,10,15
La mancanza di prove cliniche o farmacologiche disponibili a sostegno della cross-reattività tra gli antibiotici sulfamidici e l’acetazolamide supporta l’uso dell’acetazolamide nel trattamento di pazienti con atassia episodica e paralisi periodica. Dei nostri 3 pazienti allergici alle sulfonamidi, 2 sono migliorati nei sintomi dopo il trattamento con acetazolamide e nessuno dei 3 ha avuto una reazione di ipersensibilità. Concludiamo che un’allergia alla sulfamidica non dovrebbe essere una controindicazione al trattamento con acetazolamide in pazienti con canalopatie neurologiche.