L’ulcerazione da stress può verificarsi dopo un trauma, un intervento chirurgico, un’insufficienza d’organo, una sepsi o una lesione termica.2 Le cause delle lesioni da ulcera da stress sembrano essere multifattoriali.3 L’ipersecrezione di acido è comune nei pazienti che seguono traumi cranici e termici.1 Inoltre, i normali meccanismi protettivi possono essere alterati durante eventi stressanti, causando una riduzione del flusso sanguigno della mucosa che può contribuire alla formazione delle ulcere. Pertanto, la terapia di soppressione dell’acido può svolgere un ruolo importante nella prevenzione delle ulcere da stress gastrointestinale in alcuni pazienti ospedalizzati.
Gli agenti soppressivi dell’acido agiscono riducendo l’acido gastrico o proteggendo la mucosa dello stomaco. Gli antiacidi sono basi che contengono alluminio, magnesio o calcio che possono temporaneamente neutralizzare l’acido gastrico. Questi agenti sono normalmente indicati per sintomi minori di bruciore di stomaco e indigestione legata all’acido. I principali effetti collaterali degli antiacidi includono diarrea per i composti contenenti magnesio e costipazione per gli agenti contenenti alluminio e calcio.
Il sucralfato è un polisaccaride che si complessifica con l’alluminio per prevenire danni alla mucosa indotti chimicamente e guarire le ulcere gastriche. Il sucralfato non altera la secrezione acida dello stomaco; piuttosto, stimola la formazione di tessuto di granulazione e fornisce fattori di crescita al tessuto ferito. La tossicità dell’alluminio deve essere monitorata quando si usa il sucralfato.
L’uso del misoprostolo è stato approvato per la prevenzione delle ulcere gastriche indotte da antinfiammatori non steroidei. Il misoprostolo è un analogo della prostaglandina che inibisce selettivamente la secrezione acida e migliora i meccanismi di difesa della mucosa. Il suo uso è controindicato nelle donne in età fertile, poiché può portare all’aborto spontaneo.4
Gli H2RA riducono la secrezione acida bloccando i recettori dell’istamina sulle cellule parietali. Attualmente 4 H2RA sono disponibili negli Stati Uniti (Tabella 1). L’uso principale degli H2RA è il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) e dell’ulcera peptica (PUD).5
Gli IPP (Tabella 2) sono agenti antiacidi più potenti e sono più comunemente usati per il trattamento di PUD, GERD e indigestione. Questi agenti forniscono un blocco quasi completo della secrezione acida inibendo la pompa idrogeno-potassio ATPasi sulla cellula parietale. Tutti i PPI sono basi deboli che si concentrano nei compartimenti acidi della cellula parietale. I PPI vengono attivati dall’acido e successivamente formano un gruppo sulfidrilico reattivo. Questo gruppo si lega alla parte di cisteina sulla pompa ATPasi idrogeno-potassio e inattiva l’enzima.
Perché gli IPP dipendono da un ambiente acido per essere attivati, l’uso simultaneo di H2RA in teoria diminuirebbe la loro efficacia.6 Normalmente tutti gli agenti soppressivi dell’acido sono farmaci notevolmente sicuri e solitamente ben tollerati.
Linee guida per la profilassiLe linee guida più attuali per l’uso degli agenti soppressivi dell’acido nella profilassi dell’ulcera da stress sono state pubblicate dall’American Society of Health-System Pharmacists nel 1999.2 Secondo queste linee guida, forti evidenze supportano la terapia profilattica in pazienti che richiedono la ventilazione meccanica per >48 ore o in pazienti con coagulopatia (rapporto internazionale normalizzato >1,5, tempo di tromboplastina parziale >2 volte normale, o conta piastrinica <50.000). Le meta-analisi di studi randomizzati controllati hanno dimostrato che i pazienti che necessitano di ventilazione meccanica hanno un rischio 15 volte maggiore di emorragia gastrointestinale, e quelli con coagulopatia hanno un rischio 4 volte maggiore di emorragia rispetto agli altri pazienti.7
La profilassi è raccomandata per i pazienti con una storia di ulcera gastrointestinale o precedente sanguinamento entro 1 anno dal ricovero. Inoltre, il parere degli esperti del panel afferma che la profilassi è indicata nei pazienti con almeno 2 dei seguenti fattori di rischio: sepsi, soggiorno in unità di terapia intensiva (ICU) di >1 settimana, sanguinamento occulto di durata ≥6 giorni e uso di corticosteroidi ad alte dosi (>250 mg/giorno di idrocortisone o equivalente). La profilassi non è raccomandata per i pazienti adulti generali e chirurgici in ambienti non ICU con <2 di questi fattori di rischio. Si noti che le linee guida hanno valutato la profilassi dell’ulcera da stress con antiacidi, H2RA e sucralfato e non hanno incluso i PPI.
Nonostante queste linee guida specifiche, gli agenti soppressivi dell’acido sono stati sovrautilizzati per la profilassi dell’ulcera da stress nei pazienti non in terapia intensiva. Una revisione che valuta la prevalenza della terapia acido-soppressiva all’Università del Michigan è stata eseguita da Pham et al.8 I ricercatori hanno scoperto che prima del ricovero, il 29% dei pazienti era in terapia acido-soppressiva. Una volta ammessi al servizio di medicina generale non critico, questo numero aumentava al 71%. Una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche ha mostrato che dal 69% all’89% della terapia era considerata inappropriata secondo le indicazioni stabilite.
Nardino et al hanno trovato risultati simili in 226 pazienti ricoverati nell’unità di medicina generale dell’Hospital of Saint Raphael di New Haven, Connecticut.9 I ricercatori hanno riferito che il 65% della terapia acidosuppressiva era considerata inappropriata secondo la revisione del consenso. Di questi pazienti, il 55% è stato dimesso con una terapia continua.
Zink et al hanno valutato l’uso a lungo termine della terapia acido-soppressiva iniziata in modo inappropriato al William Beaumont Hospital di Detroit, Michigan.10 Dei 324 pazienti ammessi al servizio di medicina generale, il 60% ha ricevuto la soppressione degli acidi senza un’indicazione appropriata. La ragione più frequente per la prescrizione della terapia era “profilassi gastrointestinale in pazienti a basso rischio”. Altre ragioni includevano la pancreatite e l’uso di steroidi. Circa il 34% di questi pazienti con soppressione acida inappropriata sono stati dimessi con il farmaco soppressore dell’acido. Un follow-up ha mostrato che l’80% di questi pazienti ha continuato a prendere il farmaco 3 mesi dopo la dimissione, e il 50% dei pazienti era ancora in terapia antiacida 6 mesi dopo la dimissione.
Una possibile ragione dietro l’uso inappropriato di agenti soppressivi dell’acido può essere l’accettazione generale che questi farmaci hanno un basso tasso di effetti collaterali.11 Anche se questo può essere vero nella maggior parte dei casi, ci sono state segnalazioni che l’alterazione del contenuto acido nell’intestino può aumentare il rischio di colite da Clostridium difficile durante l’ospedalizzazione.12
Laheij et al hanno riportato che la soppressione dell’acido potrebbe aumentare il rischio di polmonite acquisita in comunità.13 Sono stati riportati casi di carenza di vitamina B12 e un aumento del rischio di fratture dell’anca con l’uso a lungo termine di PPI.14 L’uso inappropriato di agenti antiacidi ha anche posto un inutile onere sui costi sanitari. Il costo stimato di un PPI era di 102 dollari al mese; gli H2RA avevano una media di 25 dollari al mese per le forme generiche e di 87 dollari al mese per un farmaco di marca.9
Il costo economico della profilassi inappropriata delle ulcere da stress è stato esaminato da Heidelbaugh e Inadomi.11 Dei 1769 pazienti esaminati, al 22% è stata prescritta la profilassi senza un’indicazione appropriata, e più della metà (54%) di questi pazienti sono stati dimessi con una prescrizione. Il costo stimato della terapia soppressiva dell’acido inappropriata da questa coorte era di 111.000 dollari all’anno.
Considerazioni sul formularioLo sviluppo di linee guida specifiche dell’istituzione per la terapia soppressiva dell’acido può ridurre i costi e i potenziali effetti collaterali per i sistemi sanitari. La profilassi dell’ulcera da stress con agenti soppressivi dell’acido dovrebbe essere riservata ai pazienti che si trovano in terapia intensiva o che hanno ≥ 2 fattori di rischio principali per il sanguinamento gastrointestinale.
L’educazione dei fornitori attraverso sessioni di formazione inservice ha dimostrato di essere utile. Uno studio condotto da Liberman e Whelan presso gli ospedali dell’Università di Chicago ha dimostrato che un intervento educativo di 1 ora con il personale interno ha abbassato il tasso di profilassi inappropriata dell’ulcera da stress dal 59% al 29% dopo 1 mese.15 Anche i sistemi sanitari dotati di computer order entry possono intervenire efficacemente attraverso promemoria pop-up.16 Infine, i comitati farmaceutici e terapeutici possono sviluppare un protocollo di scambio terapeutico tra H2RA e PPI. L’equivalenza clinica generale di questi agenti rende possibile l’inserimento di un solo agente di ciascuna classe in un formulario. Questo andrebbe principalmente a vantaggio dei costi di acquisizione senza compromettere la terapia farmacologica.17
I fattori che devono essere considerati prima dell’aggiunta di un H2RA o PPI a un formulario di un sistema sanitario includono il confronto di farmacocinetica, farmacodinamica, forme di dosaggio disponibili e vie di somministrazione, sicurezza e costo di ciascun agente. Inoltre, dovrebbero essere presi in considerazione i costi di preparazione e somministrazione del prodotto. La maggior parte dei pazienti in terapia intensiva non può assumere farmaci per via orale; quindi, anche una formulazione IV di ogni H2RA e PPI deve essere disponibile nel formulario. Anche la durata della terapia e la transizione dalle formulazioni endovenose a quelle orali o enterali dovrebbero essere considerate dal comitato e inserite nelle linee guida istituzionali.
1. Navab F, Steingrub J. Ulcera da stress: è necessaria la profilassi di routine? Am J Gastroenterol. 1995;90(50):708-712.
2. American Society of Health-System Pharmacists Commission on Therapeutics. ASHP Therapeutic Guidelines on Stress Ulcer Prophylaxis. Am J Health-Syst Pharm. 1999;56(4):347-379.
3. Cho CH, Koo MWL, Garg GP, Ogle CW. Ulcerazione gastrica indotta da stress: la sua eziologia e le implicazioni cliniche. Scand J Gastroenterol. 1992;27(4):257-262.
4. Graham DY, Agrawal NM, Roth SH. Prevenzione dell’ulcera gastrica indotta da FANS con misoprostolo: studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet. 1988;2(8623):1277-1280.
5. Soll AH. Farmacologia dei farmaci antiulcera. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~9BBB3xpx_sid9. Accessed April 1, 2008.
6. Wolfe MM. Panoramica e confronto degli inibitori della pompa protonica per il trattamento dei disturbi legati all’acido. www.uptodate.com/patients/content/topic.do?topicKey=~x/44UsYRYQJzHr. Accessed April 1, 2008.
7. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale in pazienti criticamente malati. N Engl J Med. 1994;330(6):377-381.
8. Pham CQ, Randolph ER, Bostwick TR, Knauf KS. Uso della terapia soppressiva dell’acido in un servizio di medicina interna ricoverato. Ann Pharmacother. 2006;40(7-8):1261-1266.
9. Nardino FJ, Vender RJ, Herbert PN. Uso eccessivo della terapia acido-soppressiva nei pazienti ospedalizzati. Am J Gastroenterol .2000;95(11):3118-3122.
10. Zink DA, Pohlman M, Barnes M, Cannon ME. Uso a lungo termine della soppressione dell’acido iniziato in modo inappropriato durante l’ospedalizzazione. Aliment Pharmacol Ther. 2005;21(10):1203-1209.
11. Heidelbaugh JJ, Inadomi JM. Entità e impatto economico dell’uso inappropriato della profilassi dell’ulcera da stress nei pazienti ospedalizzati non in terapia intensiva. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2200-2205.
12. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Rischio di diarrea da Clostridium difficile tra i ricoverati prescritti inibitori di pompa protonica: studi di coorte e caso-controllo. CMAJ. 2004;171(1):33-38.
13. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Sticker BH, Jansen JB. Rischio di polmonite acquisita in comunità e uso di farmaci soppressivi dell’acido gastrico. JAMA. 2004;294(16):1955-1960.
14. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Sovrautilizzo degli inibitori della pompa protonica: Una revisione del rapporto costo-efficacia e del rischio. Am J Gastroenterol. 2009(Suppl 2);104:S27-S32.
15. Liberman JD, Whelan CT. Ridurre l’uso inappropriato della profilassi dell’ulcera da stress tra i residenti di medicina interna. Un intervento educativo basato sulla pratica. J Gen Intern Med. 2006;21(5):498-500.
16. Gardner TB, Robertson DJ. Profilassi dell’ulcera da stress in pazienti non critici: meno può essere più. Am J Gastroenterol. 2006;101(10):2206-2208.
17. Devlin JW. Inibitori della pompa protonica per la soppressione dell’acido nell’unità di terapia intensiva: considerazioni sul formulario. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(10 Suppl 2):S24-S30.
.