Raccomandazioni per l’uso di farmaci antiretrovirali in donne incinte con infezione da HIV e interventi per ridurre la trasmissione perinatale dell’HIV negli Stati Uniti

Inibitori nucleosidici e analoghi nucleotidici della trascrittasi inversa

Lamivudina (Epivir, 3TC)

Studi sugli animali

Carcinogenicità
La lamivudina (3TC) è risultata avere una debole attività mutagena in un test in vitro, ma nessuna prova di genotossicità in vivo è stata trovata nei ratti a 35-45 volte l’esposizione osservata negli umani che hanno ricevuto la dose standard. Gli studi a lungo termine sugli animali non hanno mostrato alcuna prova di cancerogenicità a esposizioni che erano 10 volte (nei topi) e 58 volte (nei ratti) l’esposizione osservata negli esseri umani che hanno ricevuto la dose standard.1

Riproduzione/Fertilità
Nei ratti che hanno ricevuto 3TC in dosi fino a 4.000 mg/kg al giorno, che hanno prodotto livelli plasmatici da 47 a 70 volte quelli visti negli esseri umani che hanno ricevuto la dose standard, non è stata trovata alcuna prova di fertilità compromessa e nessun effetto sulla sopravvivenza, crescita o sviluppo della prole fino al momento dello svezzamento.1

Teratogenicità/esiti avversi della gravidanza
Non esistono prove di teratogenicità indotta da 3TC nei ratti e nei conigli a concentrazioni plasmatiche di 3TC che sono 35 volte quelle viste nel plasma umano. La letalità embrionale precoce è stata osservata nei conigli a esposizioni simili all’esposizione terapeutica umana, ma nessuna letalità embrionale precoce è stata osservata nei ratti con esposizioni di 3TC che erano 35 volte l’esposizione osservata negli esseri umani che hanno ricevuto la dose standard.1

Passaggio placentare e latte materno
In studi su ratti gravidi, 3TC è stato trasferito al feto attraverso la placenta.1

Studi sull’uomo in gravidanza

Farmacocinetica
In un’analisi dei campioni ottenuti da 228 donne incinte nei periodi antepartum (114), intrapartum (123) e postpartum (47) in cui tutte le partecipanti hanno ricevuto dosi standard di 3TC una volta al giorno o due volte al giorno,2 le donne avevano un tasso di clearance apparente del 22% più alto durante la gravidanza che nel periodo postpartum, ma la risultante esposizione inferiore di 3TC nelle donne incinte non era subterapeutica ed era relativamente vicina all’esposizione riportata in precedenza per gli adulti non incinte.2 Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per il 3TC durante la gravidanza.

Passaggio placentare e del latte materno
Il 3TC attraversa facilmente la placenta negli esseri umani, raggiungendo concentrazioni nel sangue del cordone ombelicale paragonabili alle concentrazioni plasmatiche materne.3 In uno studio su 123 coppie madre-figlio, il trasferimento placentare, espresso come rapporto area sotto la curva (AUC) fetale-materna, era 0,86. L’accumulo di 3TC nel liquido amniotico, espresso come rapporto AUC tra liquido amniotico e feto, era 2,9.2 L’escrezione urinaria di 3TC da parte del feto può causare l’accumulo di 3TC nel liquido amniotico.4

3TC viene escreto nel latte materno umano. In uno studio condotto in Kenya su 67 madri che allattavano e che hanno ricevuto un regime di combinazione di zidovudina, 3TC e nevirapina, la concentrazione mediana di 3TC nel latte materno era di 1.214 ng/mL e il rapporto mediano tra la concentrazione di 3TC nel latte materno e quella nel plasma era di 2,56.5 Nei neonati esposti a 3TC solo attraverso il latte materno, la concentrazione mediana di 3TC nel plasma era di 23 ng/mL (concentrazione inibitoria del 50% di 3TC contro l’HIV wild-type = 0,6-21 ng/mL). In uno studio separato su donne che allattavano al seno in Malawi e che ricevevano 3TC in combinazione con tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz, le concentrazioni di 3TC nel latte materno erano superiori a quelle nel plasma materno a 1 mese (3,29 volte superiori) e a 12 mesi (2,35 volte superiori) dopo il parto. I livelli plasmatici dei neonati all’età di 6 e 12 mesi, invece, hanno rivelato concentrazioni mediane di 3TC di soli 2,5 ng/mL (con un range interquartile di 2,5-7,6) e 0 ng/mL (con un IQR di 0-2,5), rispettivamente.6 La minore esposizione al 3TC in questi neonati più grandi è attribuibile all’aumento della clearance renale con l’età.

Teratogenicità/Esiti avversi in gravidanza
Sulla base di rapporti prospettici all’Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), la FDA ha concluso che non esiste alcuna differenza tra il rischio complessivo di difetti alla nascita per la lamivudina rispetto al tasso di difetti alla nascita di fondo negli Stati Uniti.1

In un’ampia coorte francese, l’esposizione alla 3TC durante il primo trimestre è stata associata a un aumento del rischio di difetti di nascita complessivi (odds ratio aggiustato = 1,37; intervallo di confidenza al 95%, 1,06-1,73), ma non di un difetto in un sistema d’organo specifico o di un difetto di nascita specifico.7 Tuttavia, l’Antiretroviral Pregnancy Registry ha monitorato un numero sufficiente di esposizioni del primo trimestre alla 3TC per rilevare un aumento di almeno 1,5 volte del rischio di difetti generali alla nascita e di almeno due volte del rischio di difetti cardiovascolari e genitourinari (le classi di difetti alla nascita più comuni nella popolazione generale). Un simile aumento del rischio di difetti alla nascita non è stato osservato con la 3TC. Tra i casi di esposizione al 3TC nel primo trimestre che sono stati riportati all’APR, la prevalenza di difetti alla nascita è stata del 3,1% (167 su 5.353 nati vivi; 95% CI, da 2,7% a 3,6%) rispetto a una prevalenza totale del 2,7% nella popolazione statunitense, basata sulla sorveglianza dei Centers for Disease Control and Prevention.8

Un’analisi dei dati dell’Antiretroviral Pregnancy Registry ha dimostrato un rischio inferiore di aborti spontanei, aborti indotti e nascite pretermine con l’uso di regimi contenenti lamivudina rispetto all’uso di regimi antiretrovirali che non includono lamivudina.9

Altre informazioni sulla sicurezza
In un ampio studio di coorte statunitense su neonati senza HIV nati da donne con HIV, l’esposizione alla 3TC durante la gravidanza non è stata associata a un aumento del rischio di esiti avversi del neonato in nessuno dei campi valutati: crescita, udito, linguaggio, neurologia, neurosviluppo, metabolismo, ematologia/chimica clinica e lattato ematico.10

Estratto dalla Tabella 10

Nota: Quando si usano le compresse FDC, fare riferimento alle altre sezioni dell’Appendice B e alla Tabella 10 per informazioni sul dosaggio e sulla sicurezza dei singoli componenti del farmaco della compressa FDC durante la gravidanza.

1. Lamivudina (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Disponibile presso: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Disponibile presso: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Farmacocinetica e attività antiretrovirale della lamivudina da sola o in co-somministrazione con zidovudina in donne incinte infettate dal virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 e nella loro prole. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Disponibile a: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Trasferimento materno-fetale e accumulo nel liquido amniotico di lamivudina in donne incinte infettate dal virus dell’immunodeficienza umana. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Disponibile a: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Concentrazioni antiretrovirali nei bambini che allattano al seno di madri che ricevono una terapia antiretrovirale altamente attiva. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Disponibile presso: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrazioni di tenofovir, lamivudina ed efavirenz in madri e bambini arruolati con l’opzione B-plus in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Disponibile presso: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Associazione tra esposizione prenatale alla terapia antiretrovirale e difetti alla nascita: un’analisi dello studio di coorte perinatale francese (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Disponibile presso: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Comitato direttivo del registro di gravidanza antiretrovirale. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Disponibile presso: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Disponibile presso: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Esposizione antiretrovirale durante la gravidanza e gli esiti avversi in neonati e bambini non infetti esposti all’HIV utilizzando un disegno basato sul trigger. AIDS. 2016;30(1):133-144. Disponibile a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.