Rasburicase
Rasburicase converte l’acido urico in allantoina, un metabolita altamente solubile che viene escreto dai reni (vedi la linea verde in Fig. 36.2). A differenza della maggior parte degli altri mammiferi, agli esseri umani manca un enzima funzionale dell’urato ossidasi a causa di una mutazione senza senso nella sequenza genetica. La rasburicasi abbassa rapidamente i livelli sierici di acido urico e ha pochi effetti avversi (vedi Fig. 36.1).1,25,33 Tuttavia, la rasburicasi è controindicata nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi a causa dell’alto rischio di sviluppo di metemoglobinemia e anemia emolitica dopo la somministrazione di questi agenti, a causa della degradazione dell’acido urico in perossido di idrogeno.1
Negli adulti ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale, anche il rasburicase non può prevenire completamente la morbilità. Per esempio, in 755 pazienti con NHL o leucemia acuta ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale che hanno ricevuto rasburicase per la prevenzione o il trattamento della sindrome da lisi tumorale, è stata documentata un’incidenza del 5,3% di sindrome da lisi tumorale (compresa la sindrome da lisi tumorale sia di laboratorio che clinica).34 Sette pazienti in questo studio sono morti per sindrome da lisi tumorale (0,9% di tutti i pazienti e 17,5% dei pazienti con sindrome da lisi tumorale). In uno studio multinazionale di 235 pazienti pediatrici con NHL a cellule B in stadio avanzato trattati con lo stesso protocollo di chemioterapia, tutti i pazienti statunitensi hanno ricevuto allopurinolo (perché rasburicase non era ancora disponibile nel paese); il 27% ha sperimentato la sindrome da lisi tumorale e il 15% ha richiesto la dialisi. Al contrario, tutti i pazienti francesi hanno ricevuto rasburicase; l’11% ha sperimentato la sindrome da lisi tumorale e solo il 3% ha richiesto la dialisi.35 Quindi, il rischio di sindrome da lisi tumorale dipende non solo dai fattori di rischio legati al tumore ma anche dalle cure di supporto utilizzate (Figg. 36.1, 36.6 e 36.7). Uno studio randomizzato sulla prevenzione della sindrome da lisi tumorale in 280 adulti ha documentato una riduzione del 49% della sindrome da lisi tumorale in laboratorio (P < .05) ma nessun cambiamento nella sindrome da lisi tumorale clinica, che si è verificata nel 3%-4% di ogni gruppo.25 Infine, una revisione Cochrane ha riunito i risultati di sei studi clinici in pediatria e ha scoperto che il rasburicase ha ridotto la morte per sindrome da lisi tumorale del 95% (P = .04) e la necessità di terapia sostitutiva renale del 74% (P = .03).36 Non solo i pazienti ad alto rischio di sindrome da lisi tumorale clinica che ricevono rasburicase hanno una rapida diminuzione dell’acido urico, ma la loro velocità di filtrazione glomerulare migliora, e raramente (solo 1,3% del tempo) richiedono una terapia sostitutiva renale.37,38 Nei pazienti con sindrome da lisi tumorale, rasburicase riduce la durata della degenza ospedaliera, la durata del soggiorno in unità di terapia intensiva e i costi.23
Anche se inizialmente approvato per 5 giorni di uso consecutivo, uno studio randomizzato ha confrontato una singola dose con successive somministrazioni secondo necessità rispetto a cinque dosi giornaliere e ha scoperto che una singola dose era adeguata a controllare l’acido urico nel 99% dei pazienti e che l’85% (34 su 40) non richiedeva una seconda dose.33 Allo stesso modo, in bambini con NHL voluminoso o neuroblastoma, 15 su 19 (79%) hanno richiesto solo una singola dose di rasburicase (0,2 mg/kg) per controllare i livelli di acido urico e prevenire il danno renale acuto.38
Per ridurre i costi, alcuni medici somministrano dosi inferiori di rasburicase rispetto a quelle da 0,15 a 0,2 mg/kg approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, nella speranza che la dose inferiore possa prevenire o gestire efficacemente la sindrome da lisi tumorale. La strategia a dose singola e ripetuta secondo necessità differisce da una strategia a dose ridotta, in cui vengono somministrate piccole dosi di rasburicase e l’acido urico e lo stato del paziente vengono monitorati attentamente per determinare quali individui richiedono dosi ripetute di rasburicase. Una revisione sistematica ha concluso che una dose fissa di 6 mg e una dose basata sul peso di 0,15 mg/kg sono sufficienti per controllare inizialmente l’acido urico, ma che i pazienti devono essere monitorati e le dosi ripetute secondo necessità.39 Inoltre, i medici devono valutare attentamente gli studi non randomizzati che sposano i benefici del rasburicase a dose ridotta per contestualizzare i risultati. Per esempio, Lee e colleghi40 hanno usato una dose fissa di 4,5 mg per trattare tre bambini con ALL. Tutti e tre i pazienti hanno avuto una rapida riduzione dell’acido urico, ma quando la dose corretta per il peso è stata determinata per la dose da 4,5 mg, si è scoperto che un paziente ha ricevuto una quantità superiore alla dose approvata dalla FDA (0,26 mg/kg), un paziente ha ricevuto la dose approvata (0,17 mg/kg), e un paziente ha ricevuto il 50% della dose approvata (0,08 mg/kg). Questa serie era in realtà un rapporto di due pazienti trattati con una dose standard di rasburicase e uno con una dose ridotta. Un’altra serie di casi ha esaminato 11 adulti con tumori maligni ematologici che erano a rischio di sindrome da lisi tumorale.41 Otto pazienti avevano insufficienza renale da sindrome da lisi tumorale al momento della presentazione, e tutti sono stati trattati con una dose singola di 6 mg di rasburicase (corrispondente a una dose mediana basata sul peso di 0,08 mg/kg). In 10 degli 11 pazienti, rasburicase a dose singola ha abbassato e mantenuto i normali livelli di acido urico. Un paziente morbosamente obeso ha richiesto una seconda dose di rasburicase (12 mg; 0,046 mg/kg, sulla base del peso corporeo effettivo) per controllare i suoi livelli di acido urico. Tra gli otto pazienti con insufficienza renale, tre hanno avuto un ritorno alla funzione renale di base dopo aver ricevuto rasburicase, uno ha richiesto l’emodialisi, e quattro non hanno avuto dati successivi sulla funzione renale. Gli autori hanno concluso che l’uso di una dose fissa di 6 mg di rasburicase sembrava essere sicuro ed efficace, ma il fatto che un paziente ha richiesto una seconda dose abbondante e uno ha richiesto la dialisi implica un controllo inadeguato dell’acido urico, soprattutto se confrontato con il 98% al 100% di efficacia riportato in grandi studi utilizzando la dose approvata dalla FDA.11
In ambienti con risorse limitate, rasburicase a una dose inferiore potrebbe consentire un uso più diffuso. Una coorte di pazienti in India è stata trattata con una dose media di rasburicase di 0,085 mg/kg e l’iperuricemia si è risolta senza necessità di emodialisi in 16 bambini su 18 (89%).42 Una dose fissa di rasburicase di 3 mg, con dosi ripetute secondo necessità in base ai successivi livelli di acido urico, è stata somministrata a 43 pazienti adulti sottoposti a trapianto di cellule staminali (51%) o sottoposti a chemioterapia (49%).43 Le dosi totali di rasburicase somministrate erano 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2), o 6 mg (n = 4), e i livelli di acido urico erano tutti entro i limiti normali 48 ore dopo la prima dose. Sebbene tre pazienti fossero già in dialisi al momento dello studio, nessun altro paziente ha richiesto la dialisi. Ciò che non è chiaro da questo studio è se i pazienti erano a rischio di sindrome da lisi tumorale. Molti pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali hanno già un basso volume di malattia e non ci si aspetterebbe di avere la sindrome da lisi tumorale, e lo stato di malattia dei pazienti nella coorte dello studio non è stato descritto. Un’altra coorte in cui è stato valutato l’uso di una dose ridotta di rasburicase comprendeva 46 adulti con tumori ematologici e quattro con tumori solidi.44 I pazienti potevano ricevere rasburicase se avevano una malattia voluminosa, una conta elevata di globuli bianchi, un LDH elevato oltre all’acido urico elevato o una storia di sindrome da lisi tumorale dopo un precedente ciclo di chemioterapia. Il dosaggio di Rasburicase era a discrezione del medico curante e la dose iniziale variava da 1,5 a 16,5 mg. Nove pazienti avevano livelli di acido urico al di sopra del range di normalità dopo la dose iniziale di rasburicase, nonostante una diminuzione media del 41% dai loro livelli di base. A causa della coorte eterogenea di pazienti (le diagnosi includevano ALL, AML, CLL, mieloma, tumori solidi e linfomi sia di alto che di basso grado) e la vasta gamma di dosi di rasburicase utilizzate, è difficile derivare raccomandazioni specifiche di trattamento dai dati presentati. Tuttavia, i risultati suggeriscono che l’uso di dosi di rasburicase inferiori a quelle raccomandate può essere efficace per alcuni pazienti, il che è in accordo con uno studio retrospettivo di 247 adulti con tumori ematologici trattati con rasburicase 3 mg. Tra quelli con acido urico iniziale superiore a 12 mg/dL, il tasso di fallimento è stato dell’84%, rispetto a un tasso di fallimento del 18% nei pazienti con acido urico iniziale inferiore.43
L’uso di dosi ridotte di rasburicase dovrebbe essere studiato in coorti definite di pazienti a rischio intermedio per lo sviluppo della sindrome di lisi tumorale clinica per determinare la dose ottimale (cioè la dose alla quale nessun paziente sperimenta un danno renale acuto o una sindrome di lisi tumorale clinica e alla quale viene usata la minore quantità di rasburicase). Nei pazienti che ricevono rasburicase a basso dosaggio per prevenire la sindrome da lisi tumorale, i livelli di acido urico nel siero devono essere misurati con precisione. I campioni di sangue devono essere raccolti in provette refrigerate, messi immediatamente in ghiaccio e analizzati prontamente per evitare la degradazione ex vivo dell’acido urico da parte di rasburicase, che produce livelli artificialmente bassi di acido urico.
Anche se il trattamento ottimale per i pazienti a rischio intermedio per la sindrome da lisi tumorale clinica non è stato determinato da studi clinici randomizzati, un approccio prudente al momento è la somministrazione di una dose standard di rasburicase (0,15-0,2 mg/kg), specialmente se si sviluppa iperuricemia o sindrome da lisi tumorale di laboratorio. I pazienti ad alto rischio per lo sviluppo della sindrome da lisi tumorale dovrebbero ricevere almeno una dose standard di rasburicase. Dosi ripetute di rasburicase devono essere somministrate solo ai pazienti i cui livelli di acido urico aumentano dopo la prima dose, e tutti i pazienti con sindrome da lisi tumorale in laboratorio devono ricevere almeno una dose standard di rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) per prevenire la progressione verso la sindrome da lisi tumorale clinica.