Il locus di rischio 9p21.3 è il primo locus ad essere associato ad un aumentato rischio di eventi correlati alla malattia coronarica (CAD) e a molti altri fenotipi. Questo locus contiene 59 polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) in una regione con molteplici enhancer a lungo raggio e RNA lunghi non codificanti (lncRNAs) che influenzano l’espressione dei geni vicini, chinasi ciclina-dipendente 2A e 2B (CDKN2A e CDKN2B), che sono necessari per controllare la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari e l’invecchiamento. Diversi studi hanno cercato di identificare il meccanismo preciso con cui questo locus esercita il suo effetto patogeno per aumentare il rischio di eventi correlati alla CAD. In questa rassegna, evidenzieremo i principali progressi nella nostra comprensione della correlazione genotipo-fenotipo a livello meccanicistico e fenotipico. L’alto rischio attribuibile alla popolazione del locus di rischio 9p21.3, la conoscenza meccanicistica acquisita finora e gli sforzi di ricerca in corso potrebbero facilitare la progettazione di nuove molecole terapeutiche per ridurre il rischio di CAD e dei suoi eventi correlati.