Screen neonatale anomalo per errori congeniti del metabolismo

Come puoi essere sicuro che il tuo paziente abbia un errore congenito del metabolismo? Quali sono i risultati tipici di questa malattia?

Sfondo: Lo screening neonatale tradizionale e lo screening neonatale esteso per i rari errori congeniti del metabolismo

Lo screening neonatale tradizionale (prima dello screening tramite spettroscopia di massa tandem) include le seguenti condizioni:

Disordini metabolici (fenilchetonuria, galattosemia, deficit di biotinidasi)

Disordini genetici (fibrosi cistica, deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi)

Disordini endocrini (ipotirodismo congenito, iperplasia surrenale congenita)

emoglobinopatie (talassemie, falcemia)

Disordini infettivi (toxoplasmosi, HIV)

Lo screening neonatale ampliato negli Stati Uniti comprende un pannello centrale raccomandato di 29 disturbi e altri 25 disturbi condizionali che possono essere rilevati nel neonato (metodi tradizionali e MS/MS):

Disturbi degli aminoacidi (PKU, malattia dello sciroppo d’acero nelle urine, tirosinemie, omocistinuria, citrullinemia )

Disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi (acil CoA deidrogenasi a catena media, 3-idrossiacil-CoA a catena lunga, acil-CoA deidrogenasi a catena molto lunga, deficit di carnitina-acilcarnitina translocasi)

Acidurie organiche (acidemia metilmalonica, acidemia proprionica, acidemie glutariche, deficit di 3-metilcrotonil-CoA carbossilasi)

Come si fa lo screening neonatale? Perché è importante eseguire lo screening neonatale al momento raccomandato?

Lo screening dei neonati per i disturbi ereditari e curabili è iniziato negli anni ’60 (nel 1962 è stato implementato lo screening per la PKU). Negli Stati Uniti, lo screening neonatale è controllato e finanziato dagli stati. Le legislature statali sono responsabili dello stanziamento di fondi o dell’autorizzazione di tasse per rendere possibile lo screening neonatale. Il grado di coinvolgimento legislativo nello screening neonatale varia. In alcuni casi, il pannello di disturbi per i quali viene effettuato lo screening è stabilito dagli statuti statali, mentre in altri casi il dipartimento della salute dello stato o un’altra entità ha l’autorità di modificare il pannello.

I test per lo screening neonatale sono comunemente eseguiti su campioni di sangue intero (macchia di sangue dal bastoncino del tallone) raccolti su carta da filtro appositamente progettata. La carta da filtro è in genere allegata a un modulo contenente le informazioni richieste sul neonato e sui genitori, compresa la data e l’ora di nascita, il sesso, la data e l’ora della raccolta del campione, il peso del neonato e l’età gestazionale. Il modulo dovrebbe anche contenere informazioni sul fatto che il bambino abbia ricevuto una trasfusione di sangue o una nutrizione aggiuntiva (nutrizione parenterale totale).

La maggior parte degli stati richiede che i campioni di screening vengano raccolti da tutti i neonati, a meno che il genitore o il tutore legale non scelga di non partecipare al processo per iscritto. I campioni possono essere raccolti in ospedale, nella clinica del parto o dalle ostetriche (parti in casa). Idealmente, i campioni di screening neonatale dovrebbero essere raccolti dal neonato a 24-48 ore (primo screening) e opzionalmente di nuovo a 1-2 settimane dopo la nascita (questo secondo screening è attualmente obbligatorio solo in 9 stati americani).

Il momento della raccolta dei campioni è estremamente importante per un test adeguato. Anche se i difetti enzimatici nel neonato possono essere identificati subito dopo la nascita, il rilevamento di IEMs da livelli anormali di metaboliti, come nella PKU e nella malattia da sciroppo d’acero nelle urine, richiede che ci sia un accumulo di metaboliti, che in genere non si verifica fino a dopo un periodo di assunzione di proteine o digiuno. Se raccolto troppo presto, l’IEM può essere mancato. Tuttavia, se raccolto e inviato troppo tardi, il paziente può essere già sintomatico prima che i risultati dello screening neonatale siano disponibili.

Perché lo screening neonatale esteso è così importante per individuare gli errori congeniti del metabolismo? Cosa causa lo sviluppo di molti errori congeniti del metabolismo nel periodo neonatale?

L’obiettivo dello screening neonatale è quello di identificare i bambini che sembrano sani alla nascita, ma sono affetti da condizioni curabili che possono causare gravi malattie o la morte. Con una diagnosi precoce affidabile, queste condizioni possono essere gestite prima che il neonato o il bambino sperimenti gravi complicazioni mediche, alcune delle quali possono essere irreversibili.

Senza uno screening neonatale o un individuo precedentemente affetto all’interno di una famiglia (storia familiare positiva) che inneschi un work-up genetico, nella maggior parte dei casi le IEM vengono identificate solo dopo che un paziente diventa sintomatico. Anche se molte IEM (forme più lievi) possono presentarsi più tardi nell’infanzia, nella fanciullezza o anche nella prima adolescenza, l’esordio acuto nel periodo neonatale o nella prima infanzia indica forme più gravi e spesso pericolose per la vita.

La maggior parte delle IEM sono difficili da rilevare (da test biochimici) in un bambino sano e ben nutrito. L’insorgenza dei sintomi è più spesso associata allo “stress metabolico”, cioè al digiuno prolungato, all’aumento dell’assunzione di proteine e alla malattia con febbre, vomito/diarrea o diminuzione dell’assunzione orale (“stato catabolico”).

Il parto in generale (perdita della risorsa materna/placentare di nutrizione e compensazione), le complicazioni della nascita (difficoltà respiratorie, problemi di alimentazione, infezioni), la mancanza di fornitura di latte materno e l’aumento dell’assunzione di proteine, possono essere considerati stress metabolico; tipicamente si traduce in un neonato a rischio (affetto da una grave IEM) che mostra sintomi precoci, spesso aspecifici (ridotta vigilanza/attività, diminuzione dell’appetito/assunzione, emesi, letargia e non risposta). Quando i genitori o gli operatori non colgono questi segnali, il processo si aggrava e può progredire molto rapidamente fino al coma, all’insufficienza degli organi e alla morte.

Come vengono comunicati al fornitore o ai genitori i risultati positivi/anormali dello screening neonatale? Qual è l’impatto sulle famiglie in caso di risultati falsi positivi dello screening neonatale?

L’obiettivo dello screening neonatale è quello di comunicare i risultati anormali in breve tempo. Se lo screening neonatale è normale, un rapporto cartaceo viene inviato all’ospedale o all’ufficio del medico che lo presenta. Se viene riscontrata un’anomalia, i dipendenti dell’agenzia statale responsabile iniziano a cercare di contattare telefonicamente il medico, l’ospedale e/o l’asilo nido elencati sulla scheda di screening neonatale. In molti stati degli Stati Uniti il medico specialista appropriato viene avvisato simultaneamente, in modo da poter organizzare una valutazione da parte del fornitore di cure primarie o del medico specialista e iniziare un trattamento preventivo e test di conferma.

A causa della probabile angoscia causata ai genitori di un neonato dal ricevere una chiamata su un risultato anomalo dello screening neonatale, è spesso consigliabile lasciare che il fornitore di cure primarie (che in genere ha un rapporto medico paziente stabilito) trasmetta le informazioni e suggerisca un follow-up con lo specialista per qualsiasi domanda. Una delle responsabilità dello specialista metabolico è quella di identificare i risultati falsi positivi ripetendo i test o utilizzando un metodo o un laboratorio diverso (test di conferma).

Quali studi di laboratorio si dovrebbero richiedere per aiutare a confermare la diagnosi? Come interpretare i risultati?

Un aspetto molto importante dello screening neonatale delle IEM tramite MS/MS è la determinazione arbitraria delle soglie di segnalazione positiva. In molti disordini metabolici recessivi c’è una significativa sovrapposizione dei livelli dei marcatori biochimici tra i portatori eterozigoti e gli individui affetti omozigoti. Il problema sta nel consentire la massima sensibilità per il rilevamento di risultati veri positivi (individui affetti a rischio) rispetto alla limitazione del numero di risultati falsi positivi (individui non affetti che risultano positivi allo screening). Molti stati degli Stati Uniti hanno diverse soglie di segnalazione al di sotto del 100% di sensibilità, il che significa che i risultati veri-positivi non saranno rilevati e alcuni portatori non affetti saranno segnalati come anormali.

Comunicare i limiti dello screening neonatale ai genitori di un neonato con un risultato anormale è fondamentale, poiché molte famiglie equiparano un risultato di screening positivo a una diagnosi certa. Nella maggior parte dei casi, i test di conferma di un risultato positivo dello screening neonatale rivelano un risultato falso-positivo. Per ridurre lo stress emotivo dei genitori, ma anche per ottimizzare il trattamento dei neonati con risultati vero-positivi, i test di conferma dovrebbero essere iniziati senza indugio.

Con poche eccezioni (acidemia glutarica di tipo I, iperglicinemia non chetotica, la conferma o l’esclusione di sospetti IEM può essere ottenuta ottenendo livelli quantitativi di aminoacidi nel siero, livelli di acidi organici nelle urine, un profilo di acilcarnitina nel plasma, o dalla determinazione quantitativa di metaboliti specifici della malattia (PKU, galattosemia). In alcuni casi, sono necessari studi enzimatici o test molecolari (analisi del DNA) per escludere definitivamente un disturbo o confermare un sottotipo specifico.

Sarebbe utile effettuare studi di imaging? Se sì, quali?

Anche se gli studi di imaging in genere non sono utili nella conferma di una specifica IEM, alcuni studi (risonanza magnetica cerebrale/spettroscopia a risonanza magnetica, ultrasonografia del fegato) possono sollevare il sospetto generale di un disturbo metabolico, indicare un danno in corso al sistema nervoso centrale e consentire una correlazione, a seconda della gravità della IEM.

Gli studi di imaging giocano un ruolo importante nello stabilire lo stato di base di un paziente, nel monitoraggio delle complicazioni di una IEM identificata/sospettata, o nella valutazione della risposta al trattamento.

Confermare la diagnosi

Gli algoritmi decisionali clinici per lo screening neonatale esteso sono stati sviluppati dall’American College of Medical Genetics (ACMG), che raccomanda un follow-up appropriato/ test di conferma e trattamento per i marcatori (analiti) usati nello screening. Per ogni marcatore, c’è (1) un foglio d’azione che descrive le azioni a breve termine che un professionista sanitario dovrebbe seguire nel comunicare con la famiglia e determinare i passi appropriati nel follow-up del neonato che ha avuto risultati positivi allo screening e (2) un algoritmo che presenta una panoramica dei passi fondamentali coinvolti nella determinazione della diagnosi finale nel neonato.

Se siete in grado di confermare che il paziente ha un errore congenito del metabolismo, quale trattamento dovrebbe essere iniziato?

Per il trattamento/gestione cronica a lungo termine degli IEM confermati, fate riferimento al capitolo che descrive il disturbo specifico. Il trattamento acuto di una IEM sospetta o confermata, con poche eccezioni (vedi sotto), si basa su due principi:

Evitare uno stato catabolico (cioè il digiuno) nel paziente fornendo calorie sufficienti. Se il paziente ha problemi di alimentazione o una ridotta assunzione orale, questo può essere ottenuto preferibilmente attraverso la somministrazione di glucosio per via endovenosa (velocità di infusione del glucosio di 10-12 mg/kg/min per un neonato e 8-10 mg/kg/min per i bambini). Un GIR elevato deve essere mantenuto, e il conseguente aumento dei livelli di glucosio nel sangue può dover essere titolato con insulina,

Ridurre la componente nutrizionale interessata dal deficit metabolico (blocco enzimatico). Questo richiede più spesso una riduzione delle proteine alimentari o un passaggio a una fonte di proteine diversa dal latte materno (almeno nella fase acuta). Può essere opportuno sospendere l’assunzione di proteine per 24 ore fino alla conferma della diagnosi, soprattutto se il paziente si presenta sintomaticamente prima che i risultati dello screening neonatale siano disponibili. Inoltre, l’inizio di integratori nutrizionali e vitamine (es, carnitina, arginina, folato, vitamina B12, o tetraidrobiopterina) o farmaci specifici possono essere necessari.

Alcune acidurie organiche e difetti del ciclo dell’urea si presentano tipicamente con alti livelli di ammoniaca, che possono richiedere spazzini di ammoniaca, e la dialisi dovrebbe eventualmente essere considerata per prevenire lesioni al sistema nervoso centrale.

►Importante: se il paziente risponde negativamente ad un alto GIR sperimentando convulsioni o grave acidosi lattica, devono essere considerati difetti negli enzimi della catena respiratoria mitocondriale, deficit di piruvato deidrogenasi, o deficit di citrina. Da notare che questi sono disordini metabolici tipicamente non identificati nello screening neonatale esteso e spesso richiedono la riduzione dell’assunzione di carboidrati/glucosio.

Interventi specifici per disturbi metabolici selezionati:

PKU: dieta limitata alla fenilalanina (formula metabolica + latte materno)

Galattosemia: passaggio immediato a una formula per neonati senza lattosio

Tirosinemia tipo I: nitisinone (chiamato anche NTBC) e una dieta fenilalanina + tirosina ridotta

Acidemia metilmalonica e disturbi da cobalamina: vitamina B12 e restrizione proteica

Aciduria glutarica: formula alta arginina/bassa lisina, carnitina

Disturbi del ciclo dell’urea: arginina o citrullina, restrizione proteica

Carenza di biotinidasi/carenza di colocarbossilasi: biotina

Iperglicinemia non chetotica: benzoato di sodio (opzionale: destrometorfano)

Quali sono le prove che la diagnosi e il trattamento precoci hanno un impatto positivo sull’esito degli errori congeniti del metabolismo?

Nel 2006 il Maternal and Child Health Bureau ha incaricato l’ACMG di riunire un gruppo di esperti per delineare un processo di standardizzazione dei risultati e delle linee guida per i programmi statali di screening neonatale e per definire le responsabilità per la raccolta e la valutazione dei dati sui risultati, compreso un pannello uniforme raccomandato di condizioni da includere nei programmi statali di screening neonatale. I risultati sono stati pubblicati su Genetics in Medicine, la rivista ufficiale dell’ACMG.

Il gruppo (rappresentanti di varie aree della medicina subspecialistica e delle cure primarie, della politica sanitaria, del diritto, della salute pubblica e dei consumatori) ha identificato 29 condizioni per le quali lo screening dovrebbe essere obbligatorio, basandosi sulla raccolta di opinioni di esperti e sulla revisione della letteratura scientifica disponibile sull’efficacia dello screening neonatale. Altre 25 condizioni sono state identificate perché fanno parte della diagnosi differenziale di una condizione nel pannello di base, sono clinicamente significative e rivelate con la tecnologia di screening ma non hanno un trattamento efficace, o rappresentano risultati accidentali per i quali esiste un potenziale significato clinico.

Link utili online

Sahai, I, Marsden, D. “Newborn screening”. Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. “Standardizzazione dei risultati dello screening neonatale per lo scambio di informazioni sanitarie”. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. “Stato attuale dello screening neonatale: processo decisionale sulle condizioni da includere nei programmi di screening”. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. “Campioni di DNA dei neonati da distruggere”. 2009.

Fogli ACMG ACT e algoritmi di conferma. 2001.

Controversie in corso riguardanti l’eziologia, la diagnosi, il trattamento

I test di screening neonatale sono diventati oggetto di controversie politiche nell’ultimo decennio. L’istituzione dello screening MS/MS spesso richiede una spesa iniziale considerevole. Quando gli stati scelgono di gestire i propri programmi, i costi iniziali per le attrezzature, la formazione e il nuovo personale possono essere significativi. Il denaro speso per questi programmi può ridurre le risorse disponibili per altri programmi potenzialmente salvavita.

Lo screening neonatale allargato è anche osteggiato da alcuni fornitori di assistenza sanitaria, che sono preoccupati che un follow-up e un trattamento efficaci possano non essere disponibili per alcune delle rare IEM rilevate e che risultati falsi positivi sui test di screening possano causare danni significativi alle famiglie.

La raccolta e la conservazione di campioni di sangue o DNA da parte delle agenzie governative durante lo screening neonatale di routine ha sollevato preoccupazioni sulla protezione di queste informazioni sanitarie private. È stato rivelato che in Texas lo stato ha raccolto e conservato campioni di sangue e DNA di milioni di neonati senza che i genitori ne fossero a conoscenza o avessero dato il loro consenso. Questi campioni sono stati poi utilizzati dallo stato per esperimenti genetici e per creare un database per catalogare tutti i campioni dei neonati.