Sindrome da delezione interstiziale del 4q comprendente NR3C2 che causa pseudoipoaldosteronismo

Abstract

Le delezioni interstiziali e terminali del cromosoma 4q sono state descritte da molti anni e presentano fenotipi variabili a seconda delle dimensioni della delezione presente. Le caratteristiche cliniche possono includere ritardo nello sviluppo, difficoltà di crescita, differenze digitali, caratteristiche dismorfiche e anomalie cardiache. Qui, presentiamo un bambino con pseudohypoaldosteronism trovato per avere una delezione di 4q31.21q31.23, compreso NR3C2. Le mutazioni eterozigoti in NR3C2 sono state segnalate per causare lo pseudohypoaldosteronism autosomico dominante di tipo 1 (PHA1A). Questo rappresenta un raro caso di PHA1A dovuto a una delezione interstiziale contigua e sottolinea l’importanza di valutare i pazienti con delezioni sovrapposte per PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Fatti accertati

– Le delezioni interstiziali e terminali del cromosoma 4q hanno fenotipi variabili che includono ritardo dello sviluppo, difficoltà di crescita, differenze digitali, caratteristiche dismorfiche e anomalie cardiache.

– Le mutazioni nel gene NR3C2, localizzato nel cromosoma 4q, causano pseudoipoaldosteronismo autosomico dominante di tipo 1 (PHA1A).

Novel Insights

– Questo caso è un paziente con una rara delezione di 6,4 Mb di 4q31.21q31.23 trovato per avere PHA1A a causa della delezione di NR3C2.

– I pazienti con delezioni 4q compreso NR3C2 dovrebbero essere valutati per PHA1A, come questo può a volte essere sottile o minimamente sintomatico.

Ci sono stati molti casi riportati in letteratura di sindrome da delezione 4q, nota anche come sindrome 4q-, un fenotipo variabile che può includere insufficienza di crescita, anomalie digitali, ritardo nello sviluppo, disturbo dello spettro autistico, difetti cardiaci e difetti scheletrici. L’incidenza è stata stimata a 1 su 100.000 con la maggior parte delle delezioni che si verificano de novo. I formati di queste delezioni ed i punti di rottura esatti variano, variando dalle piccole delezioni interstiziali alle più grandi delezioni terminali. Qui, segnaliamo un neonato trovato per avere una delezione 6.4-Mb di 4q31.21q31.23 compreso NR3C2 (OMIM 600983), diagnosticato nella regolazione dello pseudohypoaldosteronism (PHA). Le delezioni sovrapposte in letteratura sono rare; dei 6 casi con delezioni sovrapposte, solo 4 includono 4q31.23; 2 casi sono stati identificati dal cariotipo prima della disponibilità del microarray . NR3C2 codifica il recettore dei mineralocorticoidi, che risponde all’aldosterone per regolare la trascrizione di diversi geni bersaglio per promuovere l’equilibrio dei fluidi e l’omeostasi di sodio e potassio. Varianti patogene eterozigoti di perdita di funzione in NR3C2 hanno dimostrato di causare pseudoipoaldosteronismo autosomico dominante di tipo 1 (PHA1A; OMIM 177735). La sindrome da delezione 4q interstiziale è stata associata solo raramente a PHA1A, e noi riportiamo questa situazione non comune e discutiamo le implicazioni cliniche.

Rapporto clinico e metodi

Il paziente è stato valutato per la prima volta dalla genetica come paziente ricoverato a 2 mesi di età a causa di un risultato anormale del microarray. Il maschio caucasico è nato da una madre primigravida di 32 anni con taglio cesareo a 28 settimane di gestazione a causa della pre-eclampsia materna. La gravidanza è stata concepita con l’assistenza di clomifene e l’inseminazione intrauterina a causa della storia materna della sindrome dell’ovaio policistico. Gli ultrasuoni prenatali erano normali con l’eccezione di un cordone ombelicale a 2 vasi. La storia di famiglia era notevole per il padre che ha una storia di ritardo di parola; altrimenti la storia di famiglia era irrilevante. Non ci era consanguineità.

Alla nascita, i parametri di crescita per l’età gestazionale hanno incluso il peso di 1.425 g (95° percentile, Z-score 1.6), lunghezza di 40.6 cm (96° percentile, Z-score 1.7) e circonferenza della testa di 28 cm (96° percentile, Z-score 1.7). Il neonato è stato trasferito all’unità di cura intensiva neonatale a causa della prematurità. Gli è stato trovato un’ernia inguinale bilaterale. Mentre in questa unità, il neonato ha avuto significative anomalie elettrolitiche tra cui iponatremia, iperkaliemia, ipercalcemia e acidosi metabolica. Le sue anomalie elettrolitiche e l’elevato livello di aldosterone erano più coerenti con PHA. Un’ecografia renale e della vescica era normale, e il bambino ha subito la riparazione dell’ernia inguinale. Le anomalie elettrolitiche sono migliorate nel tempo con la gestione medica (supplementazione di cloruro di sodio e fludrocortisone), e il bambino è stato dimesso a casa il giorno 75 della vita.

Data la diagnosi di PHA, è stato eseguito un pannello genico compreso il sequenziamento e l’analisi di delezione/duplicazione di SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G e NR3C2. I metodi hanno incluso l’estrazione del DNA seguita dal sequenziamento di prossima generazione sullo strumento Illumina MiSeq, allineato al genoma umano di riferimento (GRCh37/hg19) usando il Burrows-Wheeler Aligner. L’analisi del dosaggio è stata effettuata tramite la normalizzazione della profondità di lettura del sequenziamento di prossima generazione. Ciò ha rilevato una delezione patogena eterozigote del gene intero di NR3C2 (i punti di rottura non hanno potuto essere determinati, segnalati come c.1-?_2967?del).

Un microarray cromosomico è stato effettuato usando il numero di copia e le sonde di polimorfismo del singolo nucleotide su una matrice del intero genoma con la piattaforma di Affymetrix CytoScan HD. I dati sono stati analizzati e riportati utilizzando la build 37.1 del genoma umano NCBI del febbraio 2009 (hg19). Sulla base dei risultati dell’array, metafase e interfase FISH della regione 4q31.22 è stato eseguito utilizzando la sonda CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) nel paziente e nei suoi genitori.

Il bambino è tornato alla clinica di genetica a 9,75 mesi di età (6,75 mesi corretto data la prematurità). Ha richiesto l’alimentazione con tubo nasogastrico fino a circa 5 mesi di età. Il bambino aveva un lieve ritardo nello sviluppo; raggiungeva gli oggetti a 2 mesi di età e si girava da davanti a dietro in modo inconsistente a 9 mesi di età. A 9 mesi non era ancora seduto senza sostegno. Ha ricevuto terapie attraverso l’intervento precoce, compresa la terapia fisica e la terapia occupazionale. L’esame fisico a quel tempo era notevole per le sopracciglia rade, le palpebre normali, una punta nasale bifida con naso rovesciato, aspetto normale delle orecchie, capelli radi sul cuoio capelluto e clinodattilia bilaterale del quinto dito. I parametri di crescita (corretti per la prematurità) includevano un peso di 6,44 kg (1° percentile, Z-score -2,2), una lunghezza di 64,8 cm (8° percentile, Z-score -1,4) e una circonferenza della testa di 41,7 cm (3° percentile, Z-score -1,9). In termini di gestione del suo PHA, fludrocortisone è stato interrotto a 5 mesi di età, ed è rimasto su supplementi di cloruro di sodio.

Risultati

Il microarray cromosomico ha rivelato una delezione di circa 6.4-Mb da 4q31.21 a 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), compreso NR3C2 (Fig. 1), nel paziente. Non sono state identificate ulteriori varianti patologiche del numero di copie. Questa delezione è stata confermata anche da FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Entrambi i genitori hanno mostrato un modello FISH normale, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), confermando un’origine de novo nel nostro paziente. Nessun riarrangiamento parentale è stato identificato.

Discussione

Presentiamo un raro caso di sindrome da delezione interstiziale 4q con PHA associato. PHA1A è noto per essere causato da mutazioni eterozigoti o interruzioni in NR3C2 ed è ereditato in modo autosomico dominante. Alcuni individui possono essere solo subclinicamente colpiti da PHA, e anche quelli che sono colpiti tendono ad avere un decorso mite e a superare la necessità di trattamento entro diversi anni di età. Grandi delezioni tra cui esoni singoli o multipli di NR3C2 sono stati osservati anche in pazienti con PHA1A.

In letteratura, gli individui con delezioni sovrapposte nella regione 4q sono stati segnalati per avere ritardo del linguaggio, difficoltà di apprendimento, macrocefalia, bossing frontale, labbro superiore prominente, polidattilia postaxiale bilaterale e convulsioni. Mentre molti pazienti 4q- sono descritti in letteratura, solo 2 di questi avevano caratteristiche che potrebbero essere coerenti con PHA. La penetranza variabile di PHA è stata notata, poiché alcuni individui con mutazioni NR3C2 non erano affetti o avevano un fenotipo lieve che non è stato riconosciuto. Gli studi funzionali hanno indicato che le mutazioni in NR3C2 causano la malattia tramite aploinsufficienza; quindi, non è sorprendente che la delezione del gene intero in questo caso ha portato al fenotipo clinico di PHA1A. Un paziente precedentemente segnalato con PHA1A è stato trovato per avere una delezione intragenica degli esoni 3-5 di NR3C2 identificati sul microarray, fornendo un ulteriore supporto per la perdita di funzione attraverso la delezione eterozigote con conseguente PHA1A.

Il nostro paziente condivide diverse caratteristiche descritte in precedenza in pazienti con delezioni 4q sovrapposte tra cui ritardo di sviluppo, anomalie digitali e differenze nella forma del naso. Mentre PHA1A non è stato segnalato nella maggior parte dei pazienti, è certamente possibile che i casi subclinici sono stati mancati. Due casi di delezioni tra cui 4q31.23 identificati dal cariotipo non hanno menzione di anomalie elettrolitiche; tuttavia, i dati di microarray non sono disponibili per confermare i punti di rottura delle delezioni e l’inclusione (o esclusione) di NR3C2 . Un caso diagnosticato con la sindrome di Opitz C trigonocefalia e PHA pubblicato nel 1990 è stato successivamente determinato per ospitare una microdelezione di 4q28.3q31.23, con conseguente delezione prossimale di NR3C2. C’è anche un case report di un paziente con una delezione 4q28.3q31.23 che include NR3C2 che è stato notato per avere iponatriemia; questo bambino è deceduto a causa di altre comorbidità. Gli autori hanno proposto che l’iponatriemia possa essere stata causata dalla delezione di NR3C2, ma non l’hanno collegata specificamente a PHA1A. È altamente possibile che l’iponatriemia in questo caso fosse legata a PHA non riconosciuto. Quindi, un attento monitoraggio del livello di sodio negli individui con delezione 4q incluso NR3C2 è fortemente raccomandato.

La delezione nel nostro caso include 37 geni, la maggior parte dei quali non sono attualmente associati a un fenotipo clinico riconosciuto. I geni noti per essere collegati con condizioni autosomiche recessive in questa regione includono GAB1 (OMIM 604439; sordità autosomica recessiva-26), SLC10A7 (OMIM 611459; bassa statura, amelogenesi imperfetta e displasia scheletrica con scoliosi), e MMAA (OMIM 607481; vitamina B12-responsive methylmalonic aciduria). Il bambino aveva un normale schermo dell’udito, un normale schermo metabolico neonato, e nessuna evidenza di displasia scheletrica, quindi è improbabile che egli porta una mutazione in uno di questi geni sull’altro allele. L’unico gene noto per essere associato ad una condizione autosomica dominante in questa regione a parte NR3C2 è EDNRA (OMIM 131243). Specifiche varianti patogene gain-of-function di EDNRA sono associate a disostosi mandibolo-facciale autosomica dominante con alopecia, che non si adatta né al fenotipo né al meccanismo mutazionale di questo paziente.

Il nostro caso di sindrome 4q è stato diagnosticato a causa della sua PHA sintomatica, ma la sindrome da microdelezione 4q può essere identificata da altre caratteristiche cliniche in pazienti senza sintomi evidenti di PHA. Qualsiasi paziente con una delezione 4q compreso NR3C2 garantisce così la valutazione endocrinologica dato i sintomi variabili di PHA. Inoltre, qualsiasi pannello genico che rivela una grande delezione di NR3C2 dovrebbe richiedere un microarray per valutare le più grandi delezioni contigue. È certamente possibile che i casi lievi di PHA1A siano stati mancati in altri pazienti con delezione 4q. Uno studio più rigoroso è necessario per determinare la frequenza di PHA clinicamente rilevante nei pazienti trovati per avere delezioni di NR3C2.

Riconoscimenti

Gli autori vorrebbero ringraziare la famiglia del paziente per averci permesso di condividere questo caso.

Dichiarazione etica

I genitori del paziente hanno dato il consenso informato scritto per la pubblicazione di questo caso.

Dichiarazione di divulgazione

Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Contributi degli autori

Tutti gli autori sono stati coinvolti nella concezione e progettazione del lavoro. A.B.P. ha scritto la bozza iniziale, che ha subito revisioni critiche da K.I. e A.R. H.M.K. ha fornito la figura e ulteriori revisioni critiche. Gli autori sono responsabili di questo lavoro e hanno approvato per la pubblicazione.

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