La sindrome da iperchilomicronemia primaria o iperlipoproteinemia di tipo 1 (HLP-1) della classificazione di Fredrickson è una malattia genetica caratterizzata da livelli marcatamente aumentati di trigliceridi e chilomicroni nel sangue che causa un alto rischio di pancreatite e altre complicazioni.1 La sindrome è causata da mutazioni nel gene che codifica l’enzima lipoproteina lipasi (LPL) o, meno comunemente, da mutazioni nei geni che codificano altre proteine necessarie per la funzione LPL.2 La condizione è di solito diagnosticata nell’infanzia,1 un’età per la quale l’uso di farmaci per la riduzione dei lipidi è controverso.
Segnaliamo il caso di una bambina di tre anni senza storia familiare di consanguineità o iperlipidemia primaria che è stata inviata per una grave ipertrigliceridemia (8492mg/dL) e ipercolesterolemia (584mg/dL) misurata a due anni e 10 mesi di età. Un esame fisico ha rivelato 17 kg di peso, un’altezza di 98 cm e un indice di massa corporea di 17,7 kg/m2 (tra il 90° e il 97° percentile). Sono stati trovati xantomi eruttivi sul viso, sulle spalle, sulle natiche e sugli arti superiori e inferiori. L’esame del fondo dell’occhio ha rilevato una lipemia retinica, e la palpazione addominale ha rivelato epatomegalia senza splenomegalia. La ripetizione dei test del profilo lipidico ha mostrato un plasma lattescente che conteneva 475mg/dL di colesterolo totale, 4727mg/dL di trigliceridi e 32mg/dL di colesterolo HDL. L’elettroforesi delle lipoproteine ha mostrato una marcata elevazione dei soli chilomicroni. Un emocromo completo ha rivelato un’anemia normocromica e normocitica (10,2g/dL). Un esame ecografico addominale ha confermato l’epatomegalia.
In base ai segni e ai sintomi clinici del paziente e ai dati dei test supplementari, il paziente è stato diagnosticato HLP-1 e gli è stata prescritta una dieta a basso contenuto di grassi (18g/giorno) e l’aggiunta di trigliceridi a catena media (30mL al giorno in insalata). Nonostante ciò, il paziente è stato rivisto dopo due mesi di trattamento per dolori addominali e i test hanno rivelato un livello di trigliceridi di 3273mg/dL. Non c’era alcun aumento degli enzimi epatici o dell’amilasi. Vista la persistenza dell’ipertrigliceridemia, al paziente è stato prescritto il ciprofibrato, 50 mg al giorno dopo cena, che ha ottenuto un miglioramento clinico significativo a quattro mesi di trattamento. I livelli dei lipidi erano i seguenti: 191mg/dL di colesterolo totale, 169mg/dL di trigliceridi, 44mg/dL di colesterolo HDL e 112mg/dL di colesterolo LDL. I livelli di transaminasi e di creatina fosfochinasi non erano aumentati.
Un’analisi genetica non ha trovato cambiamenti nella sequenza genica dell’apolipoproteina C-II (APOC2), dell’apolipoproteina A-V (APOA5), e della GPIHBP1 (la proteina che trasporta la LPL ai capillari, che serve da piattaforma per l’idrolisi dei chilomicroni mediata da questo enzima). L’analisi del gene LPL (LPL) ha mostrato una variante del promotore 1-281C??T che non era associata ad alcuna mutazione.
Dopo due anni di trattamento con ciprofibrato, il paziente non aveva avuto nuovi episodi di dolore addominale o nuovi xantomi eruttivi. I livelli lipidici nell’ultima valutazione includevano 212mg/dL di colesterolo totale, 307mg/dL di trigliceridi, 112mg/dL di LDL e 37mg/dL di HDL.
Nei bambini, l’ipertrigliceridemia è definita come livelli di trigliceridi plasmatici superiori al 95° percentile per età e sesso, e HLP-1 è il miglior esempio di ipertrigliceridemia grave.3 HLP-1 è un disordine di eredità autosomica recessiva, ed è quindi necessario lo screening dei parenti di primo grado. La nostra paziente, tuttavia, non aveva fratelli e sorelle, e i suoi genitori non avevano alterazioni del profilo lipidico. Va notato che la variante del promotore 1-281C??T nel gene LPL non è stata riportata in letteratura, ma non avrebbe potuto causare l’ipertrigliceridemia riscontrata nella paziente perché non causa cambiamenti nella sequenza aminoacidica e quindi non compromette la funzione LPL. A questo proposito, Surendran et al.2 hanno dimostrato in 86 soggetti con forme gravi di ipertrigliceridemia che varianti comuni sono state trovate in LPL e APOA5 nel 26% dei casi, e che nessuna mutazione è stata trovata nel 21%. Questi dati aprono nuove strade per lo studio di nuovi geni candidati che regolano il metabolismo dei trigliceridi. Non esiste una relazione tra genotipo e fenotipo, ma le donne con HLP-1 spesso presentano anemia,4 che è stata riscontrata anche nella nostra paziente.
Il trattamento di base consiste nella restrizione dei grassi nella dieta a non più di 20g/giorno5; in questa paziente pediatrica, tuttavia, l’aderenza alla dieta era scarsa a causa della sua bassa appetibilità. Si raccomanda anche l’uso di trigliceridi a catena media, perché entrano in circolo senza essere incorporati nei chilomicroni.5
I derivati dell’acido fibrico (fibrati) sono raccomandati per il trattamento dell’ipertrigliceridemia. Questi sono agonisti del recettore alfa attivato dal proliferatore del perossisoma e diminuiscono i livelli di trigliceridi extracellulari inducendo la trascrizione del gene LPL e riducendo l’espressione del gene dell’apolipoproteina C-III, un inibitore LPL.6 A nostra conoscenza, non è stato riportato in letteratura nessun altro caso di HLP-1 trattato con ciprofibrato. Tuttavia, c’è la prova dell’uso efficace e sicuro del gemfibrozil 300mg in due bambini con HLP-1 di sette e quattro anni.7 La genotipizzazione non è stata eseguita in questi casi, ma c’è la prova che i pazienti con una mutazione eterozigote in APOA5 rispondono adeguatamente al trattamento medico.4 È quindi possibile che la risposta ai fibrati nei pazienti con HLP-1 dipenda dall’esistenza di una significativa attività LPL residua.
I principali effetti avversi derivati dall’uso dei fibrati sono gastrointestinali. Wheeler et al.8 hanno condotto uno studio prospettico e randomizzato su 14 bambini con ipercolesterolemia familiare trattati con bezafibrato e hanno trovato una buona tollerabilità e nessun effetto avverso sia sulla crescita che sullo sviluppo puberale.
Oggi ci sono prove a favore dell’uso della terapia genica nei pazienti con HLP-1. L’accesso a questi nuovi agenti è limitato, e l’uso della terapia genica richiede l’individuazione della mutazione causale nel gene LPL e l’assenza di massa LPL, per cui il nostro paziente sarebbe stato scartato come candidato adatto. La gestione nutrizionale combinata con l’uso di fibrati può quindi essere un’opzione efficace e sicura nei bambini con sindrome di iperchilomicronemia primaria.
Conflitti di interesse
Gli autori non hanno conflitti di interesse relativi a questo manoscritto.