Indipendentemente dalla condizione sottostante, il polmone fibrotico presenta particolari alterazioni strutturali, biochimiche e anatomiche che comportano profondi cambiamenti nella meccanica del respiro.
La matrice extracellulare nel polmone fibrotico
La matrice extracellulare (ECM) consiste in una complessa rete di strutture proteiche (collagene, fibronectina, elastina, glicoproteine e proteoglicani), che svolgono un ruolo cruciale nel determinare la stabilità meccanica e il rinculo elastico del polmone. La ECM è una struttura dinamica, costantemente rimodellata da processi enzimatici. Nel polmone fibrotico, c’è una disregolazione di questo processo di rimodellamento, con squilibrio tra secrezione e degradazione delle proteine, con un aumento della deposizione di collagene, elastina, proteoglicani e fibronectina. Considerando che i principali costituenti portanti del tessuto polmonare sono le fibre di collagene e di elastina, la loro modifica quantitativa e architettonica può influenzare il rinculo elastico del polmone. L’elastina e il collagene differiscono significativamente nelle loro proprietà meccaniche. Infatti, l’elastina è responsabile dell’elasticità, soprattutto a bassi livelli di stress, e può essere allungata di oltre il 250% della sua lunghezza originale prima di rompersi, mentre il collagene è più rigido e significativamente meno estensibile essendo allungabile solo dell’1-2% rispetto alla lunghezza iniziale. Le fibre di collagene, che in posizione di riposo sono ripiegate, vengono allungate solo ad alti volumi polmonari, vicini alla capacità polmonare totale, e agiscono come un sistema di blocco che determina la limitazione della distensione del polmone, e l’origine della relazione curvilinea stress-strain (Fig. 1). Pertanto, le fibre di elastina sono i principali determinanti del volume polmonare massimo che può essere raggiunto durante il gonfiaggio, oltre il quale c’è il rischio di barotrauma e volutrauma dovuto alla rottura delle fibre di collagene. Questo concetto può essere applicato non solo all’intero polmone, ma anche alle diverse regioni polmonari che hanno la loro massima capacità regionale totale. Questo è particolarmente rilevante nel polmone fibrotico, dove la composizione della ECM ha un’elevata eterogeneità regionale. Nell’IPF, le fibre di collagene si accumulano intorno ai miofibroblasti nei focolai fibroblastici, irrigidendo le regioni corrispondenti.
Relazioni tra stress e tensione in polmoni sani, ARDS e fibrotici. L’elastanza specifica (K) è la pendenza della curva nella sua parte lineare. Anche se i polmoni dell’ARDS sono caratterizzati da una bassa compliance, le sue proprietà elastiche seguono quelle dei polmoni sani a condizione che la deformazione indotta dalla ventilazione di marea sia normalizzata al volume polmonare di fine espirazione. Nell’ARDS, il “baby polmone” (area grigia) si gonfia fino a un certo livello in cui si verifica l’iperinflazione e la linearità della relazione sforzo-deformazione viene persa, avvicinandosi al limite di rottura dei costituenti della matrice extracellulare (fulmine). Nei polmoni fibrotici, l’elastanza specifica è più alta, quindi la curva sforzo-deformazione è più ripida. Durante il gonfiaggio, le regioni sane sporgono attraverso le pareti fibrotiche, come illustrato dalla mano che schiaccia progressivamente la “palla molle”. Rispetto all’ARDS, la rottura viene raggiunta a uno stress inferiore e a uno sforzo inferiore. ARDS sindrome da distress respiratorio acuto, VT volume corrente, EELV volume polmonare di fine espirazione, PL pressione transpolmonare
Caratteristiche istopatologiche del polmone fibrotico
Diversi pattern istopatologici possono caratterizzare il polmone durante la AE-ILD; tra questi, la manifestazione più grave e comune è la coesistenza di DAD sovrapposta ad un pattern UIP. I segni distintivi istopatologici del modello UIP sono l’eterogeneità spaziale, l’eterogeneità temporale con focolai fibroblastici e il microsonaggio. L’eterogeneità spaziale è definita come la presenza di aree di tessuto normale interposte ad aree con alterazioni fibrotiche. L’eterogeneità temporale è la presenza concomitante di aree con solo lievi modifiche della struttura ECM e aggregati di fibroblasti e miofibroblasti proliferativi, adiacenti ad aree di intensa fibrosi composta da collagene acellulare denso, indicando diversi stadi coesistenti della malattia. Le lesioni a nido d’ape sono aree costituite da spazi aerei dilatati con pareti anelastiche di tessuto fibroso rivestito di epitelio. Date queste premesse, è chiaro come le proprietà meccaniche del polmone fibrotico devono riflettere questa eterogeneità istologica.
Proprietà meccaniche del polmone fibrotico
Il polmone è comunemente modellato come un corpo elastico caratterizzato da piccole distorsioni durante il gonfiaggio. Nel polmone non fibrotico, le proprietà del parenchima possono essere descritte usando due moduli elastici indipendenti, che sono una funzione della pressione transpolmonare (PL). Il modulo di massa descrive il comportamento del polmone durante l’espansione uniforme, mentre il modulo di taglio (G) descrive il comportamento di distorsione non uniforme. Il modulo di taglio si modifica in modo approssimativamente lineare in funzione della pressione transpolmonare secondo la seguente equazione:
dove α rappresenta la costante di proporzionalità che è variabile secondo le specie di mammiferi.
La relazione tra sforzo e deformazione è determinata dalla relazione:
dove la costante di proporzionalità Y è il modulo di Young. Lo stress è la forza uguale e contraria che si sviluppa in un materiale elastico quando viene applicata una forza esterna, cioè la pressione transpolmonare (PL), mentre la deformazione è la deformazione risultante rispetto alla posizione di riposo, quindi il rapporto tra il volume corrente (VT) e il volume polmonare di fine espirazione (a riposo) (EELV). L’equazione 2 può quindi essere riscritta come segue:
dove K corrisponde all’elastanza specifica (Fig. 1), un coefficiente che descrive le proprietà elastiche del polmone il cui valore nell’uomo sano è intorno a 13.5 cmH2O . Può essere interpretato come il PL che risulta in un raddoppio del volume polmonare rispetto all’EELV. Quando il PL risulta in un volume polmonare superiore alla capacità polmonare totale, si verifica uno stiramento delle fibre di collagene, causando VILI. Pertanto, lo stress e lo stiramento sono i principali determinanti della VILI, rispettivamente coinvolti nel barotrauma e nel volutrauma.
Questo semplice modello non è applicabile in presenza di gravi distorsioni del parenchima polmonare, dove la PL non è più una funzione di moduli di elasticità lineare, come avviene nel polmone fibrotico dove le disomogeneità anatomiche determinano un comportamento anisotropo: l’applicazione della PL in un polmone con un patchwork di proprietà meccanico-elastiche ha conseguenze imprevedibili sull’accoppiamento stress-strain delle varie aree del polmone, con elevata distorsione parenchimale durante l’insufflazione e conseguente aumento del rischio di VILI. Nei polmoni fibrotici, le elevate forze di retrazione dovute alla maggiore rigidità parenchimale potrebbero tradursi in una ridotta deformazione complessiva. Tuttavia, data l’eterogeneità parenchimale, le zone polmonari senza fibrosi potrebbero essere soggette a intense deformazioni. Infatti, in presenza di disomogeneità rilevanti, i parametri macroscopici della meccanica polmonare non riflettono necessariamente ciò che accade alla microscala, dove le disomogeneità agiscono come elevatori di stress locali e aumentano la PL locale.
La teoria del polmone a palla schiacciata
Nei polmoni fibrotici, l’effetto della PEEP può determinare la protrusione delle zone polmonari più distensibili attraverso densi cerchi di tessuto fibrotico anelastico, causando un aumento della rigidità e facilitando la rottura dei tessuti. L’effetto che si determina in alcune aree del polmone è simile a quello mostrato nelle palline da stress chiamate “squishy balls” (Figg. 1 e 2). Quando la squishy ball viene compressa, l’aumento della pressione all’interno dell’oggetto provoca lo strozzamento della parte elastica del corpo attraverso la rete anelastica che avvolge la palla. Il risultato è la formazione di vescicole che sporgono al di fuori della maglia della rete, fino a raggiungere il limite elastico. L'”effetto palla schiacciata” in alcune aree del polmone potrebbe essere la causa degli svantaggi meccanici ottenuti utilizzando Pairway e PL elevati nei polmoni con fibrosi e potrebbe confermare il ruolo dello strain statico nel generare VILI. Inoltre, quando le aree più reclutabili sono soggette a PL elevate, la successiva sovradistensione è esacerbata dalla geometria meccanica del polmone fibrotico poiché le aree anelastiche agiscono come elevatori di stress.
a Evidenza istologica di eterogeneità spaziale con spazi alveolari relativamente risparmiati circondati da aree irregolari di fibrosi con focolai fibroblastici multipli in un paziente con IPF. b Aspetto CT del modello UIP in un paziente con IPF. c Aspetto grafico di una “palla schiacciata” che rappresenta le caratteristiche elastiche del polmone fibrotico in posizione di riposo. d Squishy ball sottoposto all’applicazione di una pressione interna: l’aumento della pressione all’interno dell’oggetto provoca lo strozzamento della parte elastica del corpo attraverso la rete anelastica che avvolge la palla determinando uno svantaggio meccanico durante l’espansione
Implicazioni cliniche
Le citate caratteristiche fisiopatologiche e istologiche della AE-ILD hanno implicazioni per l’applicazione della MV, la titolazione della PEEP e il monitoraggio respiratorio.
Ventilazione meccanica ed esito clinico nei pazienti con AE-ILD
La MV protettiva a basso volume corrente è ampiamente riconosciuta come la pietra miliare nel trattamento dei pazienti con ARDS, mentre nei pazienti con AE-ILD ammessi in terapia intensiva, gli studi non hanno ancora stabilito la migliore strategia ventilatoria. Come illustrato in precedenza, i pazienti che ricevono la MV per l’AE-IPF presentano gravi alterazioni della meccanica respiratoria con un aumento dell’elastance del sistema respiratorio, dovuto principalmente a un’elastance polmonare anomala mentre l’elastance della parete toracica può essere normale (Tabella 1) . Sulla base dei concetti derivati dagli studi fisiologici, gli esperti raccomandano di mantenere la PL statica a fine inspirazione al di sotto di 15-20 cmH2O in un parenchima polmonare omogeneo e al di sotto di 10-12 cmH2O in un parenchima polmonare disomogeneo, come nell’ARDS.
Mentre diversi studi dimostrano che nei pazienti IPF la necessità di MV è associata a un’alta mortalità, poco si sa sull’impatto prognostico della MV in ILD diverse dall’IPF. In un recente studio di coorte in pazienti con ILD di diversa eziologia ricoverati per insufficienza respiratoria acuta, la sopravvivenza a 60 mesi era comparabile nei pazienti con IPF e non IPF e l’ammissione in terapia intensiva e l’uso della MV erano gli unici predittori indipendenti di morte in ospedale. Tuttavia, quando i pazienti con AE-ILD di diversa eziologia ricevono la MV, la presenza di ipertensione polmonare e l’evidenza di fibrosi diffusa alla TAC sono associati a una prognosi peggiore, mentre l’estensione radiologica della fibrosi polmonare è direttamente correlata a una meccanica respiratoria peggiore e a una maggiore mortalità.
Interessante è il fatto che in una serie di casi di pazienti ventilati meccanicamente con polmonite interstiziale con caratteristiche autoimmuni, la mortalità era inferiore rispetto ai pazienti con ARDS di causa nota. Questi dati possono sembrare sorprendenti, ma possono essere collegati ai particolari modelli radiologici riportati nella serie, poiché nessuno dei pazienti ha presentato un modello UIP alla TAC, mentre i segni di malattia alveolare infiammatoria e le opacità a vetro smerigliato erano predominanti. Queste osservazioni suggeriscono che la prognosi del paziente con ILD in MV è legata all’estensione della fibrosi polmonare e alla presenza di un pattern UIP alla TAC piuttosto che all’eziologia dell’ILD.
Effetti della PEEP nell’AE-ILD
Nell’ARDS, la protezione polmonare viene fornita utilizzando bassi volumi tidal, bassi plateau di pressione transpolmonare e di guida, ma anche un livello di pressione positiva di fine espirazione (PEEP) sufficiente a mantenere l’ossigenazione, impedendo al contempo l’apertura-chiusura delle unità alveolari che causano stress di taglio durante il ciclo respiratorio. Gli studi clinici nell’ARDS hanno studiato l’effetto di una strategia a polmone aperto, cioè l’uso di livelli di PEEP superiori a quelli strettamente necessari per mantenere un’ossigenazione accettabile, spesso in combinazione con manovre di reclutamento per massimizzare l’aerazione polmonare. Tali studi non sono stati in grado di mostrare chiari vantaggi in termini di risultato rispetto alla ventilazione con livelli di PEEP inferiori. Inoltre, una strategia di reclutamento aggressiva utilizzata in uno studio ha portato anche a un aumento della mortalità. Alcuni autori hanno iniziato a suggerire che le pressioni polmonari, compresa la PEEP, dovrebbero essere minimizzate per ridurre la VILI in pazienti con polmoni danneggiati e non; questi concetti sembrano essere promettenti anche per i polmoni fibrotici dove la suscettibilità alla VILI è particolarmente alta.
Interessante, nei pazienti con polmone fibrotico e DAD sovrapposta, i dati retrospettivi hanno mostrato un’associazione tra livelli di PEEP più elevati e mortalità. Rispetto all’ARDS, la fisiologia della MV nei pazienti con IPF è molto meno conosciuta, e non è chiaro se si verifichi l’apertura e la chiusura delle unità alveolari durante la respirazione corrente, così come non è chiaro quale sia esattamente il ruolo della PEEP sul reclutamento alveolare.
Il monitoraggio della PL attraverso la valutazione della pressione esofagea è stato proposto per identificare i pazienti con collasso alveolare regionale alla fine dell’espirazione, suggerito da una PL end-expiratoria negativa. Gli studi fisiologici hanno confermato che la PL stimata dalla manometria esofagea riflette la PL regionale delle aree polmonari dipendenti in cui predomina l’atelettasia. Titolare la PEEP per mirare a una PL positiva a fine espirazione massimizza il reclutamento polmonare e migliora la meccanica respiratoria e l’ossigenazione nell’ARDS, ma non ha migliorato la sopravvivenza nell’ARDS rispetto all’alta PEEP empirica. Questa particolare tecnica è uno dei metodi proposti per ottenere un “approccio a polmone aperto”. Tuttavia, nonostante decenni di intensa ricerca clinica nell’ARDS, le strategie ventilatorie volte a raggiungere un “polmone aperto” (aprire il polmone e tenerlo aperto) con l’uso della PEEP non sono riuscite a tradurre questi risultati nel contesto clinico, e alcuni autori hanno suggerito la strategia del “riposo polmonare” (chiudere il polmone e tenerlo a riposo).
Nonostante la mancanza di dati fisiologici nei pazienti AE-ILD, si potrebbe supporre che il dereclutamento espiratorio avvenga in aree parenchimali risparmiate dalla fibrosi con elasticità conservata. Nonostante un possibile ruolo della PEEP incrementale nel reclutamento di queste aree, l’associazione riportata tra livelli più alti di PEEP e la mortalità nella AE-ILD, indica un ruolo critico dello sforzo statico nel determinare la VILI nei pazienti con polmoni fibrotici, e potrebbe suggerire che limitare le pressioni delle vie aeree, compresa la PEEP, potrebbe essere preferibile.
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