Terapia enzimatica sostitutiva: efficacia e limiti

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT), basata sulla somministrazione periodica per via endovenosa di enzimi specifici prodotti con la tecnologia del DNA ricombinante, è al momento la terapia disponibile più appropriata per diversi disturbi da accumulo lisosomiale.

Gli enzimi ricombinanti sono prodotti in linee cellulari umane (fibroblasti) o animali continue (cellule dell’ovaio del criceto cinese (CHO)) e cellule vegetali e sono una forma purificata degli enzimi lisosomiali. Le glicoproteine risultanti presentano residui di mannosio-6-fosfato (M6P) sulle catene di oligosaccaridi. Questo permette il legame specifico dell’enzima ai recettori M6P sulla superficie cellulare, permettendo così agli enzimi di entrare nella cellula e di essere indirizzati ai lisosomi, con il successivo catabolismo dei substrati accumulati (Fig. 1).

Il primo trattamento efficace con la ERT è stato eseguito in pazienti con la malattia di Gaucher e negli ultimi 15 anni la ERT è diventata disponibile per altri disturbi da accumulo lisosomiale, compresi alcuni tipi di mucopolisaccaridosi (MPS).

MPS I (sindrome di Hurler, Hurler-Scheie, Scheie) è stato il primo tipo di MPS trattato con ERT (disponibile dal 2003); successivamente il trattamento è diventato disponibile per MPS VI (sindrome di Maroteaux-Lamy; 2005), MPS II (sindrome di Hunter; 2006), e MPS IVA (sindrome di Morquio A; 2014) (Tabella 1). Recentemente, l’enzima ricombinante β-glucuronidasi è stato testato per i pazienti con MPS VII (sindrome di Sly) e, ad oggi, il trattamento è disponibile per l’uso commerciale negli Stati Uniti dove è stato approvato dalla US Food and Drug Administration il 15 novembre 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm consultato il 27 giugno 2018) ed è in fase di revisione da parte dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Draft agenda for the meeting on 23-26 April 2018).

I risultati degli studi clinici e del mondo reale confermano l’efficacia e la sicurezza della ERT nel trattamento di questi disturbi multisistemici e progressivi . La maggior parte degli enzimi ricombinanti infusi per la MPS viene consegnata agli organi viscerali come il fegato, i reni e la milza. Gli enzimi infusi hanno una breve emivita nella circolazione a causa del rapido legame con i recettori M6P e l’assorbimento negli organi viscerali. È noto che solo una piccola frazione dell’enzima ricombinante può raggiungere la cartilagine ossea e l’occhio, spiegando perché i miglioramenti di questi organi/sistemi sono limitati anche dopo un trattamento a lungo termine. Inoltre, a causa dell’inefficacia degli enzimi ricombinanti ad attraversare la barriera emato-encefalica (BBB), non ci sono benefici della ERT per il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS).

Il regime ERT per MPS richiede infusioni settimanali per via endovenosa dell’enzima ricombinante. La ERT è una terapia che dura tutta la vita, e ogni infusione dura da 3 a 4 ore a seconda dell’enzima e della dose (Tabella 1). C’è il potenziale per gravi reazioni all’infusione; raramente si è verificata un’anafilassi pericolosa per la vita in pazienti che ricevono ERT. La maggior parte delle infusioni sono somministrate in un ambiente ospedaliero a causa di questo rischio, ma le infusioni a domicilio sono riportate come fattibili e sicure per alcuni pazienti e quindi il trattamento a domicilio è ora disponibile per pazienti selezionati con MPS I e MPS II. La fattibilità della terapia domiciliare per qualsiasi paziente MPS dovrebbe essere basata su una valutazione dei rischi/benefici da parte del medico curante, del paziente e di chi lo assiste.

E’ stata effettuata su PubMed una ricerca completa di articoli di riviste riguardanti la sicurezza e l’efficacia della ERT in MPS I, MPS II, MPS IV, e MPS VI dal 2003 al luglio 2017. I titoli dei soggetti erano Mucopolisaccaridosi I, Mucopolisaccaridosi II, Mucopolisaccaridosi IV, e Mucopolisaccaridosi VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, terapia enzimatica sostitutiva, ERT, laronidase e Aldurazyme, idursulfase ed Elaprase, elosulfase e Vimizim, galsulfase e Naglazyme. Sono stati usati da soli e in combinazione. Tutti i risultati degli studi clinici sono riportati e commentati, mentre solo gli studi clinici più rilevanti e/o interessanti (a nostro giudizio) sono stati considerati in questa revisione.

Obiettivi della ERT

I vari tipi di MPS hanno differenze e similitudini nei loro quadri clinici (vedi Galimberti et al. e Rigoldi et al. in questo supplemento) ma possiamo dire in generale che gli obiettivi ideali della ERT sono gli stessi per tutti: ridurre l’accumulo di glicosaminoglicani (GAG) e l’organomegalia, migliorare la crescita (migliorando la struttura ossea) e ridurre le deformità ossee, migliorare il range di movimento (ROM) delle articolazioni e migliorare la funzione respiratoria, la funzione cardiaca, l’udito, l’acuità visiva e la qualità della vita (QoL). Lo svantaggio principale delle molecole ERT è la loro incapacità di attraversare la BBB e curare la patologia del SNC.

Quali sono i principali effetti e limiti della ERT nella MPS?

GAG e organomegalia

La dimostrazione che la ERT è biochimicamente efficace è data dall’impressionante rapido declino della concentrazione urinaria di GAG (uGAG) nei primi 3-6 mesi di somministrazione seguito da un lento declino continuo negli anni successivi. Dal punto di vista clinico, una rapida riduzione dei volumi del fegato e della milza si osserva dopo pochi mesi di terapia, che viene successivamente mantenuta; questo effetto era in qualche modo atteso fin dall’inizio considerando che gli studi di distribuzione tissutale negli animali avevano mostrato un assorbimento molto elevato dell’enzima ricombinante nel fegato e nella milza. La riduzione delle dimensioni del fegato può essere rilevante per l’esito dei pazienti perché può aiutare direttamente a migliorare la funzione respiratoria facilitando le escursioni del diaframma.

In sintesi, la ERT è molto efficace nel ridurre i GAG urinari a valori approssimativamente normali e nel migliorare le dimensioni di fegato e milza. Questo effetto è sostenuto nel tempo.

Giunti

Una delle principali lamentele dei pazienti affetti da MPS I, II e VI è la rigidità articolare che ostacola la facile esecuzione delle normali attività della vita quotidiana (pettinarsi, fare il bagno, vestirsi, mettersi un cappello in testa). I pazienti MPS IVA hanno invece lassità articolare e altri diversi disturbi come il pectus carenatum, la sublussazione del polso, la presentazione precoce del genu valgum e la frequente osteoartrite negli adulti. Il ROM passivo delle articolazioni è migliorato in MPS I, II e VI durante gli studi clinici e il miglioramento è stato mantenuto a lungo termine, anche se non ha mai raggiunto una normale estensione/abduzione delle articolazioni. Il miglioramento è stato riportato soprattutto per la spalla, mentre i cambiamenti per le altre articolazioni non sono stati significativi. I miglioramenti nel ROM sono stati parziali ma hanno permesso la realizzazione di molte attività della vita quotidiana secondo Sifuentes et al. e Lampe et al. Anche se la maggior parte degli autori concorda sul fatto che la ERT ha un effetto, anche se limitato, sulla rigidità articolare, altri articoli non riportano alcun effetto della ERT sulle limitazioni articolari.

In sintesi, l’effetto della ERT sul movimento articolare è probabilmente variabile da un individuo all’altro, parziale anche dopo molti anni di ERT, è limitato alla spalla e non influenza significativamente le altre articolazioni. Inoltre, le diverse risposte alla terapia possono essere spiegate dalle diverse condizioni delle articolazioni all’inizio della ERT.

Cuore

Il coinvolgimento del cuore è tipico della MPS. La deposizione di GAG nel miocardio e nelle valvole cardiache è il primo passo di un percorso complesso che inizia con il rilascio di citochine pro-infiammatorie e metalloproteinasi di matrice, attivando di conseguenza i macrofagi che alla fine danneggiano i tessuti. Mentre la malattia valvolare, quando è presente all’inizio della ERT, non è reversibile e peggiora progressivamente, l’ipertrofia miocardica (o pseudoipertrofia) risponde alla ERT e la frazione di eiezione migliora (vedi anche Boffi et al. in questo Supplemento).

In sintesi, la ERT migliora la geometria e la contrazione del muscolo cardiaco ma non ha un chiaro effetto sulla struttura della valvola.

Orecchio, naso e gola, trachea e funzione polmonare

I disturbi di orecchio, naso e gola (ENT) sono molto frequenti nella MPS e consistono in otiti e rinosinusiti ricorrenti, ipertrofia delle tonsille e delle adenoidi, disturbi respiratori legati al sonno (respirazione orale, russamento, sindrome da apnea ostruttiva del sonno), e perdita dell’udito sia conduttiva che neurosensoriale. Pochi dati sono riportati sugli effetti dell’ERT sui segni e sintomi ORL; si riconosce che l’ERT riduce il numero di infezioni delle vie aeree superiori e migliora l’apnea notturna a lungo termine, soprattutto nei pazienti con anticorpi inibitori a basso titolo. Tomanin et al., tuttavia, non hanno mostrato alcun effetto della ERT sull’apnea notturna nella MPS II. Oltre a questo, la ERT non sembra essere molto efficace nel ridurre l’ipertrofia delle tonsille e delle adenoidi o il deficit uditivo.

I test pirometrici che valutano il volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) e la capacità vitale forzata (FVC) (di solito espressa come percentuale prevista FVC, o FVC%) sono stati utilizzati in studi clinici per tutte e quattro le MPS, mostrando miglioramenti del 3-5% nel primo anno di trattamento in MPS I e MPS IVA . Per MPS II e MPS VI, FVC% non ha migliorato significativamente in studi in doppio cieco. Negli studi di follow-up a lungo termine, i risultati per FEV1 e FVC% variano dalla stabilizzazione all’11 ± 17% di cambiamento dal basale. Tuttavia, sembra che la maggior parte dei pazienti probabilmente raggiunge un plateau dopo il miglioramento a circa 1-2 anni di ERT e poi si stabilizza o lentamente declina progressivamente. La ragione di questo può essere che la ERT ha effetti solo su uno dei componenti responsabili dell’insufficienza delle vie aeree, che è multifattoriale in MPS: il deposito di GAG nei tessuti molli causa la malattia ostruttiva delle vie aeree superiori; il restringimento tracheobronchiale a causa di stenosi e malacia è responsabile della malattia ostruttiva delle vie aeree inferiori; e le deformità del torace e scarsa mobilità delle costole portano a segni e sintomi restrittivi delle vie aeree. L’ERT dovrebbe essere più efficace sui tessuti molli e sull’ostruzione delle vie aeree superiori che sugli altri due fattori. Le deformità del torace non possono essere invertite, e la struttura dello scheletro cartilagineo della trachea e dei bronchi può essere modificata marginalmente dalle ERT attualmente disponibili. Due articoli recenti affrontano in dettaglio la questione del restringimento tracheale e bronchiale nei pazienti MPS. In molti di questi individui, si osserva un grave collasso tracheale durante l’espirazione e, più a lungo sopravvivono, più frequenti diventano le complicazioni di stenosi bronchiali e tracheali e malacia. Queste deformità sono spesso alla base dei gravi sintomi respiratori ostruttivi dei pazienti adulti MPS, principalmente MPS I, II e VI, e un trattamento soddisfacente deve ancora essere trovato.

In sintesi, la ERT migliora parzialmente la capacità funzionale del polmone con grande variabilità nei diversi individui; probabilmente il miglioramento è limitato ai primi anni di trattamento, raggiungendo un plateau. La ERT non ha alcun effetto sulla struttura anatomica della trachea e dei bronchi che sono stretti e tendono a collassare durante l’espirazione.

La resistenza

L’energia e la resistenza sono state valutate più comunemente nei pazienti trattati con MPS con il test del cammino di 6 minuti (6MWT). Altri test di resistenza sono il 12MWT, usato negli studi clinici per la MPS VI, e la salita di 3 minuti di scale usata negli studi per la MPS VI e IV. Il 6MWT è un test di tolleranza all’esercizio submassimale che comprende la valutazione delle risposte e delle riserve funzionali dei sistemi polmonare, cardiovascolare e muscoloscheletrico. Un miglioramento nel 6MWT è stato visto dopo il trattamento a breve termine in studi clinici e in studi a lungo termine per tutte e quattro le MPS, anche se a lunghissimo termine sembra che raggiungano un plateau .

Tuttavia, sia la spirometria che il 6MWT possono essere eseguiti solo in pazienti che non sono troppo giovani o cognitivamente compromessi; ci sono quindi categorie di pazienti per i quali questi parametri non possono essere applicati.

In sintesi, i test di resistenza sono molto adatti a verificare i miglioramenti attribuibili alla ERT negli studi clinici perché i loro risultati si vedono presto, pochi mesi dopo l’inizio del trattamento. Il loro miglioramento è sostenuto negli anni successivi. Tuttavia, solo i pazienti senza deterioramento cognitivo e che non sono troppo giovani sono in grado di sottoporsi a questi test.

Ossa e crescita

La bio-distribuzione della ERT nelle ossa, nelle articolazioni e nella cartilagine di crescita è modesta, probabilmente dovuta principalmente al loro scarso apporto vascolare. Nessun effetto sulle deformità scheletriche è stato mostrato negli studi clinici; è generalmente accettato che la malattia ossea non può essere invertita o anche stabilizzata dalla ERT.

Per quanto riguarda la crescita, ci sono rapporti che mostrano un miglioramento della crescita dopo la ERT in MPS I, MPS II, e MPS VI, ma questo effetto è di solito limitato a meno che il paziente sia trattato dalle prime settimane o mesi di vita. Questo è stato dimostrato in casi familiari di fratelli affetti in cui i fratelli trattati più precocemente avevano meno deformità scheletriche e una migliore crescita rispetto al primo fratello.

Questi casi familiari mostrano che la ERT può avere un effetto sulla crescita e lo sviluppo osseo se iniziata molto presto. Un miglioramento della crescita durante la ERT è stato dimostrato anche nei pazienti di Morquio A sotto i 5 anni di età che sono stati inclusi nello studio ERT MOR-007 in aperto .

In sintesi, l’effetto della ERT su ossa e cartilagine è limitato, probabilmente in parte a causa della scarsa penetrazione. Tuttavia, un inizio molto precoce della ERT sembra migliorare la salute delle ossa e la crescita, come dimostrato da studi su fratelli e sorelle .

Occhi

Gli occhi sono spesso coinvolti nel quadro clinico della MPS. L’annebbiamento corneale è più spesso riportato in MPS I, VI e IVA, e il gonfiore del disco ottico, l’atrofia ottica, il papilloedema e la degenerazione del pigmento retinico in tutti. Sono disponibili pochi dati sull’efficacia della ERT. Sono stati riportati la stabilizzazione e il miglioramento della fotofobia e, in alcuni casi, il miglioramento dell’acuità visiva e l’inversione del papilloedema. Sembra che se ci sono miglioramenti, essi sono parziali e possibilmente variabili tra gli individui.

In sintesi, alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento della fotofobia e dell’acuità visiva e altri problemi oculari dopo la ERT, ma questo non è stato osservato nella maggior parte dei pazienti.

Qualità della vita legata alla salute (HRQoL)

La dimostrazione di miglioramenti biochimici e clinici dopo la ERT con tutte le valutazioni sopra descritte non chiarisce se questi effetti significano davvero un miglioramento della QoL per i pazienti e le loro famiglie. È rilevante per i pazienti che hanno un lieve miglioramento nei test di funzionalità polmonare o nei metri percorsi al 6MWT? Per i pazienti è probabilmente più rilevante e significativo essere più autonomi nello svolgimento delle attività della vita quotidiana (ADL), avere meno dolore e relazioni soddisfacenti con i compagni di scuola o nell’ambiente di lavoro. Allo scopo di esplorare quest’area, molti studi hanno incluso la valutazione di ADL, HRQoL e dolore nei parametri valutati per dimostrare l’efficacia della ERT. Una recente revisione riporta un commento critico su tutti gli studi pubblicati e sui diversi test utilizzati. Il test più utilizzato è stato il MPS-HAQ (CHAQ), un adattamento del test Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) utilizzato per l’artrite reumatoide. ADL e HRQoL sono stati segnalati per migliorare dopo la ERT a lungo termine in pazienti MPS I che sono stati sottoposti a studi clinici. L’indice di disabilità MPS-HAQ è migliorato dopo la ERT a lungo termine in pazienti MPS II cognitivamente normali. L’MPS-HAQ/CHAQ e il controllo del dolore sono migliorati anche nei pazienti MPS IVA e MPS VI. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei pazienti in questi studi non aveva un ritardo cognitivo. La dimostrazione del miglioramento di questi parametri nei pazienti con coinvolgimento del SNC (cioè le forme più gravi di MPS I e II) manca.

In sintesi, la ERT è efficace nel migliorare ADL, HRQoL, e il dolore in quei pazienti senza ritardo cognitivo. Non abbiamo abbastanza dati sui pazienti più gravi con MPS I e II.

CNS

È generalmente accettato che tutte le ERT endovenose sviluppate per MPS e altre malattie da accumulo lisosomiale non raggiungono il SNC in quantità sufficiente a prevenire il deterioramento del SNC e delle funzioni neurocognitive. Questo è particolarmente vero per MPS I e MPS II, i tipi di MPS con coinvolgimento del SNC nella maggior parte dei pazienti. Il ruolo della ERT nei fenotipi gravi MPS I e MPS II è stato oggetto di dibattito. Per MPS I, il punto principale è “quando non si dovrebbe offrire HSCT a un paziente MPS I Hurler bilanciando i rischi di HSCT con i risultati previsti?”

Sulla base della progressiva riduzione del danno e della mortalità di HSCT negli ultimi anni, è attualmente eseguita anche oltre 2,5 anni di età e nei pazienti MPS I Hurler-Scheie che hanno un declino più lento delle funzioni cognitive . Per la MPS II, l’opzione di HSCT non è attualmente raccomandata, anche se un recente documento mostra risultati migliori rispetto alla ERT in un numero considerevole di pazienti. La maggior parte dei pazienti MPS II gravi ricevono quindi la ERT dalla diagnosi. Il trattamento viene di solito deciso insieme alla famiglia tenendo conto dei vantaggi per gli organi somatici e degli svantaggi legati alle possibili reazioni all’infusione e al peggioramento dei disturbi comportamentali dovuti alla puntura di veni ogni settimana seguita da un trattamento infusionale di 4 ore. Nella nostra esperienza personale, solo 2 delle 19 famiglie hanno rifiutato di iniziare la ERT nei loro figli con una forma grave di MPS II. Questo è coerente con i risultati di un sondaggio condotto nelle famiglie MPS in cui il 77% degli intervistati erano a favore di iniziare la ERT in un paziente con un fenotipo grave, pur sapendo che il trattamento non può modificare il deterioramento intellettuale associato alla malattia. Attualmente, l’opinione degli esperti è che “trattenere una terapia che ha il potenziale di migliorare alcune delle manifestazioni somatiche della malattia a causa di un eventuale declino cognitivo”, o anche “se il declino cognitivo è manifesto”, “non è giustificabile”. La risposta alla ERT sarebbe valutata periodicamente dopo l’inizio del trattamento e, in caso di apparente mancanza di beneficio clinico, la decisione di ritirarsi sarà poi discussa con la famiglia.

In sintesi, gli ERT sviluppati per la MPS e altre malattie da accumulo lisosomiale non raggiungono il SNC in quantità sufficienti a prevenire il deterioramento del SNC e delle funzioni neurocognitive.

Sicurezza e immunogenicità

Sicurezza

Sulla base degli studi clinici, la ERT per la MPS è considerata ben tollerata e ha un profilo di sicurezza accettabile. Le reazioni avverse all’infusione (IAR), come rash, orticaria, angioedema, broncocostrizione, rinite e anafilassi, sono state riportate in circa il 50% dei pazienti MPS I trattati con laronidasi, in circa il 30% dei pazienti MPS II trattati con idursulfase, in circa il 90% dei pazienti MPS IVA trattati con elosulfase e in circa il 50% dei pazienti MPS VI trattati con galsulfase. La maggior parte delle IAR sono di solito lievi e/o trattate con successo interrompendo o rallentando la velocità di infusione e/o con la somministrazione di antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi. La maggior parte dei pazienti che sperimentano una IAR ricevono e tollerano le infusioni successive. Raramente sono state riportate reazioni avverse gravi, come l’anafilassi che ha richiesto una tracheotomia di emergenza per un’ostruzione delle vie aeree associata in un paziente di 16 anni con MPS I Hurler-Scheie dopo 44 infusioni di laronidasi. Le reazioni sperimentate durante l’ERT possono essere causate da meccanismi IgE-mediati o non immunologici. In caso di IAR ricorrenti, con fallimento della premedicazione per prevenire le reazioni di ipersensibilità, la desensibilizzazione è indicata. Una desensibilizzazione efficace è stata riportata in pazienti affetti da MPS I, MPS II e MPS VI.

Immunogenicità

La maggior parte degli ERT usati per trattare i disordini da accumulo lisosomiale produce una risposta di anticorpi anti-farmaco (ADA) che può potenzialmente ridurre l’efficacia o portare a reazioni di ipersensibilità. Gli enzimi sono presi da cellule presentanti l’antigene che li elaborano e li presentano alle cellule T helper specifiche per il peptide generato. I segnali delle cellule T helper attivano le cellule B specifiche per l’antigene a proliferare e differenziarsi in cellule B di memoria e in plasmacellule che secernono anticorpi. Gli ADA possono compromettere gli effetti biologici desiderati dell’enzima terapeutico attraverso diversi meccanismi, tra cui l’alterazione del targeting dell’enzima, l’aumento del turnover dell’enzima e/o l’inibizione del sito catalitico. Possono legarsi a segmenti dell’enzima terapeutico che non sono associati a particolari attività funzionali (anticorpi non neutralizzanti) o legarsi ai domini di assorbimento o catalitici (anticorpi neutralizzanti). Il livello e la natura dell’enzima endogeno residuo influenzano la propensione del paziente a generare ADA. Più del 90% dei pazienti MPS I ha sviluppato anticorpi contro la laronidasi durante i primi mesi di trattamento, circa il 50% dei pazienti MPS II ha prodotto anticorpi contro l’idursulfasi, e quasi tutti i pazienti trattati con elosulfasi e galsulfasi hanno prodotto ADA. Una chiara correlazione tra il titolo di ADA e l’esito clinico è stato dimostrato nella malattia di Pompe ad esordio infantile; meno si sa sul ruolo dell’immunogenicità nella MPS, e la possibile interferenza degli anticorpi con l’efficacia della ERT non è ancora chiara. Una relazione tra l’esposizione agli ADA e un biomarcatore farmacodinamico, uGAG, è stata dimostrata nella MPS I e MPS II. Alcuni autori hanno analizzato il ruolo degli anticorpi inibitori sui biomarcatori metabolici e sui disturbi del sonno nei pazienti MPS I trattati con ERT. Hanno dimostrato che l’aumento dell’inibizione dell’attività enzimatica da parte degli anticorpi era significativamente correlato ad una più scarsa riduzione del substrato.

Un caso di nefropatia membranosa allo-immune è stato riportato in un paziente con MPS VI trattato con galsulfasi. Il ritrovamento di alti titoli di ADA circolanti, che hanno raggiunto il picco all’inizio della sindrome nefrosica, indica un meccanismo di allo-immunizzazione contro l’enzima ricombinante.

Indubbiamente, l’effetto degli ADA nella MPS è più difficile da valutare che nella malattia di Pompe infantile a causa del decorso lentamente progressivo della MPS e il fatto che nessuna relazione coerente tra il titolo di ADA e il risultato clinico è stato documentato fino ad ora. Recentemente è stato ipotizzato un possibile ruolo del tempo di assorbimento del farmaco dal plasma alle cellule bersaglio attraverso il recettore M6P, e quindi l’emivita plasmatica media di distinte ERT. La laronidasi ha un’emivita plasmatica media che va da 1,5 a 3,6 ore, mentre l’idursulfasi, la galsulfasi e l’elosulfasi mostrano un’emivita plasmatica media di 44, 26 e 36 minuti, rispettivamente. Questo rapido assorbimento può limitare l’esposizione del farmaco agli anticorpi nel plasma e potrebbe ridurre la formazione di immunocomplessi e i loro effetti a valle.

Sono stati fatti alcuni tentativi di induzione della tolleranza immunitaria in pazienti MPS trattati con ERT. Uno studio di fase II, in aperto, è stato intrapreso per determinare la sicurezza e l’efficacia di un regime immunosoppressivo profilattico (ciclosporina e azatioprina) in pazienti naïve al trattamento con grave MPS I causato da due mutazioni nonsense. Sfortunatamente, lo studio è stato interrotto presto a causa del cambiamento degli standard di cura per questa popolazione di pazienti con risultati inconcludenti. Un regime di induzione della tolleranza immunitaria simile a quello utilizzato nei pazienti infantili con malattia di Pompe è stato utilizzato in un paziente di 4 anni con MPS II con un alto titolo anticorpale sostenuto e limitata efficacia clinica del trattamento con idursulfase. Nel corso di 18 mesi, la terapia con atumumab, bortezomib, metotrexate, desametasone a breve termine, e IVIG ha portato ad una significativa riduzione del titolo di IgG neutralizzanti anti-idursolfasi e una moderata riduzione dei livelli di uGAG rispetto al basale, mentre modesti miglioramenti clinici sono stati osservati .

L’accesso in tempo reale al test ADA non è sempre facile nel contesto clinico e il tempo per ottenere i risultati del saggio può ridurre la sua utilità clinica. Tuttavia, si ricorda al lettore che la ERT è una terapia per tutta la vita per una malattia devastante e che il monitoraggio di routine delle ADA è essenziale e dovrebbe essere parte della gestione di routine di ogni paziente in ERT.

Sono necessarie ulteriori indagini prospettiche e più dettagliate per comprendere il reale impatto della risposta immunitaria alla ERT e quindi la sicurezza e l’efficacia a lungo termine. Inoltre, sono necessari più studi per valutare il tipo e il rapporto rischio/beneficio della terapia immunosoppressiva.

In sintesi, la ERT per la MPS è considerata ben tollerata e ha un profilo di sicurezza accettabile. Tuttavia, il reale impatto della risposta immunitaria sull’efficacia a lungo termine deve ancora essere chiarito.