Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids – A Single-Center Experience of 278 Cases

Abstract

Background: L’emangioma infantile (IH) può avere implicazioni sull’angoscia dei genitori e sulla deturpazione estetica. Ad oggi, i corticosteroidi ultrapotenti sono utilizzati come trattamento di scelta per l’IH superficiale. Tuttavia, a causa dei loro effetti collaterali e talvolta della mancanza di regressione della IH, è necessario trovare terapie topiche alternative. Timololo maleato 0,5% soluzione e gel sono β-bloccanti non selettivi che potrebbero inibire la proliferazione e innescare la regressione della IH. Obiettivo: Valutare l’efficacia dei corticosteroidi ultrapotenti topici e del timololo maleato 0.5% soluzione e gel per la IH superficiale. Pazienti e metodi: Il disegno dello studio era prospettico. Duecentosettantotto pazienti con diagnosi di IH superficiale sono stati arruolati dall’ambulatorio del Dipartimento di Dermatologia e Venereologia, Dr. Sardjito Hospital, Yogyakarta, Indonesia, da gennaio 2009 a dicembre 2014. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi: A = trattati con corticosteroide topico ultrapotente, B = timololo maleato 0,5% soluzione e C = timololo maleato 0,5% gel. I pazienti sono stati seguiti per 6 mesi per valutare la lesione. Le dimensioni della lesione sono state misurate dalla fotodocumentazione in scala con il programma software ImageJ®. Risultati: Ci sono state differenze significative nelle dimensioni dell’IH dopo il trattamento con timololo maleato 0.5% soluzione rispetto ai corticosteroidi ultrapotenti (p Conclusione: Timololo maleato 0,5% soluzione e gel erano significativamente superiori ai corticosteroidi ultrapotenti topici nella riduzione delle dimensioni delle IH superficiali.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introduzione

L’emangioma infantile (IH) è il tumore vascolare benigno più diffuso nei bambini . Si stima che si verifichi in circa il 4-10% dei bambini nel primo anno di vita. La malattia è spesso presente alla nascita, anche se può non essere notato fino a poche settimane dopo, quando la lesione inizia la sua fase proliferativa. Durante i primi 9 mesi di età, la lesione cresce rapidamente, per poi stabilizzarsi. L’evoluzione è completa nella maggior parte dei bambini entro i 4 anni di età. La maggior parte delle lesioni sono benigne, regrediscono spontaneamente e non richiedono trattamento, ma non ci sono indicatori affidabili per prevedere il grado e il tasso di involuzione. Poiché le lesioni possono essere una fonte significativa di angoscia dei genitori, deturpamento cosmetico e morbilità, è necessaria una gestione appropriata e l’ottimizzazione dei risultati dei pazienti.

Il precedente trattamento topico per gli emangiomi ha incluso corticosteroidi topici ultrapotenti, che sono più efficaci per gli emangiomi superficiali, piccoli e non complicati. Tuttavia, ha almeno un tasso di non risposta del 27% ed è associato a ipopigmentazione e atrofia della pelle. Un altro trattamento topico era imiquimod 5% crema, che è efficace e sicuro nel trattamento di emangiomi superficiali e misti. Tuttavia, ha croste e cicatrici come potenziali effetti collaterali.

I β-bloccanti topici sono un’alternativa promettente nel trattamento degli IH in quanto possono migliorare l’efficacia terapeutica e ridurre gli effetti avversi sistemici degli IH. Allo stesso modo, il propranololo sistemico con una dose iniziale di 2 mg/kg/die è stato segnalato come sicuro ed efficace nel trattamento della IH.

Il timololo topico è stato segnalato per inibire la crescita e promuovere la regressione della IH superficiale. Tuttavia, sono state sollevate preoccupazioni circa l’assorbimento sistemico perché è 4-10 volte più potente del propranololo, e ci sono segnalazioni di disturbi del sonno. Questo studio ha lo scopo di valutare l’efficacia dei corticosteroidi topici ultrapotenti, soluzione e gel di timololo maleato allo 0,5% per le IH superficiali.

Pazienti e metodi

Per ulteriori dettagli, vedere il materiale supplementare (per tutto il materiale supplementare online, vedere www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (fig. 1).

Risultati

Lo studio ha incluso 278 bambini (203 femmine e 75 maschi, rapporto 2,7:1) con IH superficiale che avevano un follow-up adeguato. Le caratteristiche del campione di questo studio sono mostrate nella tabella 1. Non c’erano differenze significative nel sesso, nell’età dei pazienti, nell’età di comparsa delle lesioni IH, nel peso alla nascita, nell’età gestazionale, nell’età materna e nella posizione della lesione tra i gruppi.

Nei 6 mesi successivi all’inizio del trattamento con corticosteroidi topici ultrapotenti, timololo 0,5% soluzione e gel, la diminuzione del colore degli emangiomi è stata notata in tutti i bambini (fig. 2, 3, 4). Una diminuzione significativa delle dimensioni dell’area (mm2) delle lesioni dopo 6 mesi di trattamento tra i tre gruppi aveva una differenza statistica significativa (tabella 2). Le analisi con il test Kruskal-Wallis e il test post hoc con il test Mann-Whitney hanno mostrato che il timololo maleato 0,5% soluzione era migliore nella riduzione delle dimensioni delle lesioni IH rispetto al corticosteroide ultrapotente (p < 0.001); timololo maleato 0,5% gel era migliore del corticosteroide ultrapotente (p < 0,001), e nessuna differenza significativa è stata vista tra timololo maleato 0,5% soluzione e timololo maleato 0,5% gel (p = 0,744). Nessun bambino è stato escluso dal nostro studio, e nessun effetto avverso è stato registrato durante il periodo di trattamento. Fino a 6 mesi di trattamento topico con steroidi topici ultrapotenti o timololo maleato 0,5% soluzione e gel, nessun paziente è passato al trattamento sistemico.

Discussione

Le IH crescono tipicamente nella prima infanzia seguite da involuzione spontanea. La fase proliferativa iniziale inizia nelle prime 2 settimane di vita, seguita da una fase di plateau. La fase di involuzione inizia dopo il primo anno e continua fino a 4-6 anni. Nel nostro studio, l’età iniziale per la prima comparsa delle IH era di 4 settimane, compatibile con gli studi precedenti. Non c’erano differenze statistiche significative nel peso alla nascita tra i tre gruppi, e i soggetti non avevano una storia di basso peso alla nascita, incompatibile con lo studio di Ho et al. L’età del trattamento iniziale nel nostro studio era compresa tra 5,5 e 6 mesi, cioè nella fase proliferativa. Il trattamento nella fase proliferativa darebbe i risultati più soddisfacenti, mentre la lesione sta crescendo, quindi c’è il potenziale per fermare lo sviluppo, ridurre la dimensione della lesione, ridurre il suo effetto sulle strutture circostanti, e infine migliorare la cosmesi dei pazienti. Xu et al. hanno trovato che la risposta terapeutica dei bambini che hanno iniziato il trattamento con propranololo unguento tra l’età di 0-3 contro 3-6 o 6-10 mesi aveva una differenza statisticamente significativa. Yu et al. hanno notato che i pazienti trattati con timololo prima dell’età di 6 mesi avevano tassi di regressione delle lesioni più elevati rispetto a quelli trattati tra 6 e 12 mesi. Il timololo topico 0,1% gel era più efficace nella fase di proliferazione che in quella di involuzione. In tutti i nostri soggetti, i corticosteroidi ultrapotenti topici e il timololo 0,5% topico erano associati ad un arresto della crescita e ad una riduzione del rossore e dello spessore entro le prime 4 settimane di trattamento. Il limite del nostro studio era che non abbiamo misurato le IH senza trattamento (o placebo), quindi non abbiamo potuto valutare la regressione spontanea.

La patogenesi della IH non è completamente compresa ed è probabilmente multifattoriale. I fattori di rischio più elevati per la IH includono la razza caucasica, il sesso femminile, la prematurità, il basso peso alla nascita e l’essere il prodotto di gestazioni multiple. Nel nostro studio, il rapporto tra soggetti di sesso femminile e maschile era di circa 2,7:1, in accordo con gli studi precedenti. Duecentosettantotto soggetti avevano solo una lesione solitaria, simile allo studio di Boye et al. Le lesioni IH nei nostri pazienti erano prevalentemente localizzate sulla testa e sul collo, simile ad alcuni studi.

Dalla ricerca della letteratura, nessun rapporto pubblicato può essere trovato, confrontando il trattamento della IH con corticosteroidi topici ultrapotenti, timololo maleato 0,5% soluzione, e timololo maleato 0,5% gel. Chakkittakandiyil et al. hanno condotto uno studio retrospettivo di coorte per confrontare il gel di timololo maleato 0,1 e 0,5% usando una scala analogica visiva, basata sulla documentazione fotografica della lesione di ogni paziente. Uno studio di Ariwibowo e Danarti ha trovato che il timololo maleato 0,5% soluzione era migliore dei corticosteroidi (mometasone furoato e triamcinolone crema) nel ridurre la dimensione della IH superficiale.

I corticosteroidi topici ultrapotenti hanno effetti antiproliferativi e vasocostrittori che possono avere un ruolo nel trattamento della IH superficiale. La serie del 2005 di 35 pazienti di Garzon et al. ha mostrato che il 35% ha avuto una buona risposta al clobetasolo propionato 0,05% o al betametasone dipropionato 0,05%, ma un altro 38% ha avuto solo una risposta parziale.

La regressione delle IH trattate con timololo 0,5% in soluzione e gel nei nostri studi è avvenuta prima della regressione spontanea che generalmente non si osserva prima dei 9-12 mesi. Tuttavia, questo risultato promettente deve essere confermato in studi prospettici di controllo randomizzati sulla somministrazione topica di β-bloccanti per le IHs che dovrebbero affrontare la dose, la durata e la modalità di applicazione. Non ci sono stati effetti avversi riportati dal nostro studio. Le reazioni avverse dovute ai corticosteroidi topici per la IH sono state riportate da Pandey et al. L’uso topico di β-bloccanti per la IH è stato per lo più sicuro; tuttavia, ci sono state segnalazioni di disturbi del sonno e prurito lieve. Il nostro studio di 6 anni sul trattamento della IH in un ospedale di riferimento terziario supporta la sicurezza e l’efficacia del timololo maleato 0,5% soluzione e gel rispetto ai corticosteroidi ultrapotenti topici.

Conclusioni

La riduzione della superficie delle IH superficiali trattate con timololo maleato 0,5% soluzione e gel era maggiore rispetto a quelle trattate con corticosteroidi ultrapotenti topici. Nessuno dei due gruppi ha sperimentato alcun effetto avverso.

Riconoscimenti

Ringraziamo Cendo Pharmaceutical Industries per aver fornito timololo gel 0,5%. Questo studio è stato sostenuto in parte da una sovvenzione del Ministero della ricerca, tecnologia e istruzione superiore della Repubblica di Indonesia e il Consiglio di ricerca e servizio comunitario, Universitas Gadjah Mada, con contratto n. 33/LPPM/2015.

Dichiarazione etica

Lo studio è stato approvato dal Comitato etico per la ricerca medica e sanitaria della facoltà di medicina, Universitas Gadjah Mada.

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