Abstract
Si dice che l’Aripiprazolo sia un antipsicotico dal buon profilo di sicurezza clinica. Tuttavia, dati recenti suggeriscono che il rischio di discinesia tardiva potrebbe essere più alto di quanto inizialmente pensato. Riportiamo il caso di discinesia tardiva indotta da aripiprazolo con drammatica evoluzione in un paziente con diversi fattori di rischio, tra cui l’età avanzata e l’esposizione all’antipsicotico per un periodo superiore a sei mesi. Questo caso e la sua drammatica evoluzione, associati ad altri casi recentemente pubblicati, suggeriscono di riconsiderare il rischio reale di discinesia tardiva associata all’aripiprazolo, in particolare negli anziani.
1. Introduzione
Gli antipsicotici di seconda generazione (SGA) differiscono dai neurolettici classici per (i) l’antagonismo dei recettori e (ii) le capacità di collegamento più deboli e la dissociazione più rapida dei recettori D2 . La farmacologia specifica dell’aripiprazolo (antagonismo recettoriale e agonismo parziale compresi e recettori) può giustificare la sua classificazione come antipsicotico di terza generazione che agisce come “stabilizzatore dopaminergico” (agonista o antagonista della dopamina in stati ipodopaminergici o iperdopaminergici, rispettivamente) . Grazie alle loro caratteristiche farmacologiche, gli SGA, e più specificamente l’aripiprazolo, sono associati a un rischio teorico inferiore di discinesia tardiva rispetto ai neurolettici classici. Diverse pubblicazioni hanno persino presentato casi clinici con un miglioramento della discinesia o della distonia dopo il passaggio all’aripiprazolo. Tuttavia, i dati pubblicati dopo la commercializzazione dell’aripiprazolo suggeriscono che il rischio di discinesia tardiva potrebbe essere maggiore di quanto inizialmente immaginato. Riportiamo di seguito un caso di discinesia tardiva indotta da aripiprazolo con una drammatica evoluzione dopo 3 anni dall’interruzione del trattamento.
2. Descrizione del caso
Nel 2011, il signor X, di 74 anni, senza storia psichiatrica, ha consultato uno psichiatra presso uno studio privato per un episodio depressivo con abulia, anedonia, apatia e tristezza. Non c’era una storia psichiatrica familiare significativa. I sintomi fisici erano apparsi alcuni mesi prima, quando si lamentava di sentirsi debole a causa di un’anemia cronica secondaria a una trombocitosi essenziale (mutazione JAK2 positiva) che ha mostrato un’evoluzione molto stabile fino alla fine della sua vita sotto idrossicarbamide. La diagnosi psichiatrica fatta a quel tempo era una sindrome depressiva grave associata ad un’ansia maggiore. Durante l’autunno 2011, il paziente ha ricevuto una combinazione di escitalopram 10 mg/d e aripiprazolo 5 mg/d. Questa prescrizione sembrava tuttavia inappropriata perché non c’erano sintomi deliranti o melanconici, e non c’era bisogno di un immediato potenziamento antidepressivo.
A metà del 2012, nove mesi dopo la sua introduzione, l’aripiprazolo è stato interrotto dal suo nuovo psichiatra a causa delle ragioni elencate sopra, dell’età del paziente, e dei primi movimenti anomali con discinesia linguale-facciale-buccale e movimenti coreici (arto inferiore). La sintomatologia depressiva è stata parzialmente migliorata con escitalopram monoterapia 20 mg/d e ha portato alla scomparsa dei pensieri suicidi, ma sono rimaste abulia e anedonia. I dati della risonanza magnetica non hanno rivelato alcuna lesione dei gangli della base e del tronco cerebrale in particolare. Nel marzo 2013, nonostante la sospensione dell’aripiprazolo, i movimenti anomali sono rimasti presenti e hanno portato all’introduzione della tetrabenazina 37,5 mg/d, associata successivamente a clonazepam 0,6 mg/d e baclofen 10 mg/d. Tuttavia, questa combinazione era di efficacia limitata. Questa consultazione neurologica ha confermato comunque l’origine iatrogena della discinesia. Un trattamento con clozapina viene infine rifiutato dal paziente. Nel febbraio 2014, una dispnea da sforzo con uno spasmo diaframmatico era apparsa, seguita da uno stridore permanente dovuto a un laringospasmo otto mesi dopo.
Nessun trattamento ulteriore è stato introdotto. Accanto allo stato neurologico, le condizioni psichiatriche si deteriorarono con un peggioramento dei sintomi depressivi e di ansia, così come i pensieri suicidi. Tetrabenazina, clonazepam e baclofen sono stati interrotti nel novembre 2014 a causa della loro mancanza di efficacia e del peggioramento dei sintomi psichiatrici. L’ansia e i pensieri suicidi sono migliorati durante un ricovero quando l’escitalopram è stato commutato in mianserina 30 mg/d. I dati della risonanza magnetica del 2014 non hanno ancora mostrato alcuna eziologia organica a questi sintomi.
Le condizioni neurologiche del paziente sono peggiorate sempre più con (i) discinesia orofacciale – che colpisce i muscoli facciali del collo e i muscoli diaframmatici – e (ii) una discinesia da ballerina del ventre. Il deterioramento neurologico ha portato rapidamente a un peggioramento della dispnea (stadio IV del NYHA nel novembre 2014) in un contesto di insufficienza respiratoria restrittiva. All’inizio del 2015, diversi casi di ricovero si erano verificati nelle cliniche di neurologia e pneumologia a causa del peggioramento dei movimenti anomali e dell’insufficienza respiratoria. Durante questi casi di ricovero, il laringospasmo è stato migliorato da iniezioni di tossina botulinica, ma l’effetto benefico svanisce molto rapidamente. Nel marzo 2015, la tetrabenazina 25 mg/d è stata infine reintrodotta (con clonazepam 0,6 mg/d nel giugno 2015) per la discinesia con scarsa efficacia. Lo stato mentale del paziente è rimasto stabile fino alla sua morte con la mianserina. Il signor X ha riferito in quel periodo episodi di basso umore e ansia concomitanti con esacerbazioni di dispnea. Il paziente è morto nel luglio 2015 di un attacco di cuore dopo esacerbazione di dispnea che è durato diversi giorni e ipertermia maligna in mezzo all’ondata di calore.
3. Discussione
Aripiprazolo è riportato come un buon profilo di sicurezza clinica antipsicotico. Tuttavia, si raccomanda cautela e il nostro paziente aveva diversi fattori di rischio di discinesia tardiva, tra cui un’età avanzata, una diagnosi di disturbo dell’umore e l’esposizione ad antipsicotici per un periodo superiore a sei mesi. Nel complesso, nuovi dati mettono in discussione il fatto che la discinesia tardiva si verifica meno frequentemente con l’APA rispetto ai neurolettici convenzionali. Più specificamente, uno studio suggerisce una classifica dell’incidenza delle discinesie tardive associate all’APA in cui l’aripiprazolo occupa una posizione intermedia: clozapina<quetiapina<aripiprazolo<olanzapina=ziprasidone <risperidone .
L’aripiprazolo è associato a un migliore profilo di tolleranza motoria grazie alla sua azione dopaminergica specifica. I dati teorici farmacologici hanno descritto che il blocco di più dell’80% dei recettori D2 ha portato ad una diminuzione dei sintomi psicotici positivi ma anche ad un aumento del rischio di effetti collaterali motori. Questo potrebbe spiegare i minori effetti collaterali motori associati a basse dosi di aripiprazolo. Mamo et al. hanno riferito che 10 mg di aripiprazolo hanno portato a più dell’80% di occupazione dei recettori D2 striatali (effetti collaterali extrapiramidali osservati solo nei partecipanti con occupazioni superiori al 90%), mentre studi più recenti hanno mostrato che (i) 5 mg di aripiprazolo hanno indotto il 55% di occupazione dei recettori D2 striatali e (ii) 6 mg di aripiprazolo hanno indotto il 74% di occupazione dei recettori D2 striatali e 51% frontali. Inoltre, è importante notare che le basse dosi terapeutiche di aripiprazolo (cioè 2 e 5 mg) sono associate a un’occupazione più extrastriatale che striatale. La discinesia tardiva indotta da aripiprazolo è riportata come rara in letteratura. A nostra conoscenza, solo Peña et al. hanno riportato un caso clinico di discinesia tardiva a basse dosi (5 mg/d). Come il nostro caso, il loro caso era una donna di mezza età, di 60 anni, che ha mostrato movimenti distonici orali stereotipati e rapidi dopo 4 mesi con aripiprazolo. Questi dati sono parzialmente coerenti con il nostro caso clinico poiché entrambi i casi condividono fattori di rischio, cioè l’età avanzata e l’uso cronico di aripiprazolo. Secondo i dati preclinici, ci sono potenziali meccanismi oltre alla classica occupazione dei recettori D2 che potrebbero spiegare le disfunzioni motorie indotte dagli antipsicotici. Per esempio, la proteina Homer è implicata in numerose regolazioni dei neurotrasmettitori legate ai sistemi dopaminergico, glutamatergico e GABAergico e i topi transgenici che sovraesprimono il gene immediato precoce Homer1a nello striato hanno espresso un deterioramento delle capacità motorie. Homer1a è noto per essere indotto in modo differenziato dagli antipsicotici e l’espressione genica sembra essere indotta (i) nel putamen del ratto da basse dosi acute di aripiprazolo e nella corteccia solo con alte dosi acute e (ii) nella corteccia del ratto e nello striato laterale con il trattamento cronico. Quest’ultima condizione può essere collegata all’induzione striatale Homer1a osservata con l’aloperidolo. Quindi, è possibile che la regolazione dei geni della famiglia Homer indotta dagli antipsicotici abbia giocato un ruolo nella disfunzione striatale e, a sua volta, nella discinesia in seguito alla somministrazione cronica di aripiprazolo.
Il nostro caso e la sua drammatica evoluzione, associati ad altri casi recentemente pubblicati (vedi, ad esempio, ), incitano a riconsiderare il rischio reale di discinesia tardiva associato all’aripiprazolo. Infine, l’uso dell’aripiprazolo per il miglioramento della discinesia tardiva potrebbe non essere una strategia di cura particolarmente sicura, dati i rischi specifici della molecola e l’assenza, finora, di studi prospettici a lungo termine.
Interessi concorrenti
Gli autori non segnalano conflitti di interesse.