Un verdetto per la glimepiride: Efficace e non colpevole di danno cardiovascolare

Si discute da quasi 50 anni se le sulfoniluree comportino rischi inaccettabili rispetto ad altri trattamenti per il diabete. Da quando un aumento della mortalità è stato associato alla tolbutamide nell’University Group Diabetes Program (UGDP) (1), è stato imposto un avviso di potenziale rischio cardiovascolare per i farmaci di questa classe. La loro tendenza a causare ipoglicemia sia grave che non grave preoccupa sia i pazienti che i fornitori, che temono che l’ipoglicemia possa precipitare gravi eventi cardiovascolari. Nonostante queste preoccupazioni, le sulfoniluree continuano ad essere ampiamente utilizzate per il diabete di tipo 2 perché migliorano in modo affidabile il controllo glicemico, non hanno effetti collaterali sintomatici diversi dall’ipoglicemia e sono molto economiche. Un recente commento in Diabetes Care ha messo in dubbio che i farmaci moderni di questa classe – glimepiride e gliclazide – meritino l’ombra di colpa gettata su di loro dagli studi sulle sulfoniluree più vecchie (2). Sono convenientemente dosati una volta al giorno e hanno meno probabilità di causare ipoglicemia rispetto ai vecchi agenti, specialmente la gliburide (chiamata anche glibenclamide). A differenza della gliburide, non si oppongono al precondizionamento ischemico, un meccanismo cardioprotettivo (3), e l’evidenza meta-analitica suggerisce che sono associati a tassi inferiori di eventi cardiovascolari rispetto alla gliburide (4).

Fino ad ora, mancano prove di alta qualità per risolvere il dibattito rischio-versus-beneficio. Le analisi epidemiologiche dei database clinici e le meta-analisi degli studi clinici a breve termine che confrontano una sulfonilurea con placebo o un comparatore attivo hanno mostrato risultati contrastanti (5-8). Alcuni studi che confrontano le sulfoniluree con la metformina suggeriscono un rischio cardiovascolare più elevato con le sulfoniluree (9), ma non è chiaro se questo è dovuto al fatto che le sulfoniluree sono dannose o la metformina è protettiva. L’esperienza dello UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) favorisce la seconda interpretazione. In 10 anni di confronto randomizzato con un regime convenzionale basato sullo stile di vita nell’UKPDS, l’insulina basale o una sulfonilurea non hanno alterato gli esiti cardiovascolari, mentre la metformina ha ridotto la mortalità cardiovascolare e per tutte le cause (10). Ma poiché la metformina è preferita come primo farmaco per abbassare il glucosio, la domanda principale è quale delle altre classi è più adatta per l’uso quando un dato paziente non mantiene più gli obiettivi glicemici con la sola metformina.

Solo pochi grandi studi randomizzati con osservazione a lungo termine hanno testato direttamente una sulfonilurea contro un comparatore attivo diverso dalla metformina. In ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) la gliburide è stata confrontata con rosiglitazone e metformina (11); in ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) la gliclazide è stata confrontata con una politica di usual-care (12); e nel TOSCA.IT (Thiazolidinediones Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) la glimepiride, la glipizide e la gliburide sono state confrontate con il pioglitazone (13). Nessuno di questi studi ha fornito prove di un aumento o di una diminuzione del rischio cardiovascolare nel braccio della sulfonilurea, ma ognuno di essi aveva limitazioni significative nell’affrontare questa domanda. L’end point principale in ADOPT era il tempo di fallimento del controllo glicemico, mentre gli eventi cardiovascolari erano pochi e valutati solo come misure secondarie. In ADVANCE, il braccio di usual-care includeva l’uso di un’altra sulfonilurea da parte di più della metà dei partecipanti e risultava in un controllo glicemico meno efficace. In TOSCA.IT il tasso di eventi cardiovascolari era basso e lo studio è terminato presto per futilità.

In questo contesto di incertezza, due recenti studi randomizzati controllati forniscono una forte evidenza (14,15). Lo studio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) ha confrontato gli effetti della glimepiride, una moderna sulfonilurea, e della linagliptina, un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (14). Il suo obiettivo dichiarato era quello di testare l’ipotesi di un potenziale beneficio cardiovascolare di linagliptin rispetto alla glimepiride (16). Lo studio ha arruolato 6.033 partecipanti con una durata mediana di 6,2 anni di diabete, la maggior parte dei quali precedentemente trattati solo con metformina. Altre terapie sono state regolate secondo necessità per raggiungere i livelli desiderati di controllo glicemico in un follow-up mediano di 6,3 anni. La ritenzione nello studio, l’aderenza ai farmaci mascherati dello studio e l’accertamento dei risultati sono stati tutti eccellenti. L’HbA1c media al basale era del 7,2% (55 mmol/mol), ed entrambi i bracci di trattamento hanno mantenuto i valori medi a quel livello o inferiori per tutto lo studio. Si è verificata una differenza di 1,5 kg tra i trattamenti nel cambiamento di peso, a favore di linagliptin. I tassi di ipoglicemia erano più alti con la glimepiride. L’esito primario – un insieme di tempo alla morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale – non ha rivelato alcuna differenza tra i trattamenti. In particolare, l’hazard ratio per linagliptin contro glimepiride era 0,98 (95% CI 0,84, 1,14), con P per non inferiorità <0,0001 e P per superiorità di linagliptin 0,76. Allo stesso modo, non sono state trovate differenze nella morte per tutte le cause o nella frequenza di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. In breve, CAROLINA ha mostrato un’eccellente aderenza al trattamento e il mantenimento del controllo glicemico e nessuna differenza negli esiti cardiovascolari tra linaglipitina e glimepiride. Dobbiamo congratularci con gli sponsor e gli investigatori per questo studio ben progettato e conclusivo.

Il sostegno alla sicurezza cardiovascolare della glimepiride è rafforzato dai risultati di CARMELINA (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), che ha confrontato linagliptin con placebo mascherato (15). Questo studio ha arruolato quasi 7.000 partecipanti con diabete di tipo 2 accompagnato da evidenza di malattia renale e rischio cardiovascolare molto alto. L’end point cardiovascolare primario composito era lo stesso di CAROLINA, e anche l’analisi ha mostrato un risultato neutro – né un aumento né una diminuzione del rischio con linagliptin rispetto al placebo. Con l’effetto cardiovascolare neutro di linagliptin in CARMELINA, la mancanza di rischio cardiovascolare in eccesso con glimepiride rispetto a linagliptin in CAROLINA suggerisce fortemente un effetto neutro complessivo per glimepiride.

Queste osservazioni forniscono lezioni importanti sia per la ricerca clinica che per la pratica clinica. Per quanto riguarda la ricerca, CAROLINA dimostra ancora una volta l’importanza degli studi controllati randomizzati. Cinque decenni di incertezza sulla sicurezza delle sulfoniluree sono troppo lunghi, e le analisi retrospettive non sono state in grado di risolverla. Finalmente abbiamo forti prove che almeno una moderna sulfonilurea non è colpevole di aumentare il rischio cardiovascolare. Un articolo nell’attuale numero di Diabetes Care mette questa prova in un ulteriore contesto. Prima che i risultati di CAROLINA fossero riportati, ma guidati da un documento di riferimento, Patorno et al. (17) hanno cercato di prevedere i risultati di questo studio analizzando i dati di un database clinico. Utilizzando le informazioni sulle caratteristiche della popolazione arruolata in CAROLINA, insieme ai dati aggregati della pratica clinica negli Stati Uniti, hanno stimato i rapporti di rischio proporzionale di Cox che confrontavano linagliptin con glimepiride per i principali punti finali dello studio. Questo sforzo ha avuto successo per quanto riguarda le conclusioni principali. Sia con i valori stimati dal database clinico che con quelli di CAROLINA, non sono state dimostrate differenze significative tra i trattamenti per l’end point primario e la mortalità per tutte le cause. Per l’end point primario, il valore di hazard ratio previsto era 0,91 (CI 0,79-1,05) e il valore effettivo 0,98 (0,84-1,14). Per la mortalità per tutte le cause, il valore previsto era 0,96 (0,79-1,17) e il valore effettivo 0,91 (0,78-1,06). Questa previsione ragionevolmente accurata dei risultati di CAROLINA fornisce ulteriori rassicurazioni sulla sicurezza della glimepiride nell’uso clinico. Suggerisce anche che, con una migliore qualità della raccolta e dell’analisi dei dati, i dati aggregati dalla pratica clinica potrebbero in futuro fornire informazioni più affidabili sui risultati delle terapie rispetto a quelle disponibili in passato.

Ulteriori approfondimenti sugli effetti relativi delle terapie di riduzione del glucosio all’inizio del diabete di tipo 2 saranno forniti da Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Una descrizione di base del GRADE è apparsa nel numero del mese scorso di Diabetes Care (18). Questo studio è un confronto randomizzato in corso, della durata di 5 anni, in aperto, di glimepiride, sitagliptin, liraglutide o insulina glargine, ciascuno aggiunto alla metformina precedente per il diabete di tipo 2. L’end point primario è il tempo fino alla richiesta di intensificazione del trattamento, ma saranno valutati altri risultati. I 5.047 partecipanti arruolati hanno una durata più breve del diabete (mediana 3,8 contro 6,2 anni) e un rischio cardiovascolare più basso e la frequenza di albuminuria rispetto a quelli in CAROLINA, e possono avere minori rischi di ipoglicemia o eventi cardiovascolari. I risultati di GRADE dovrebbero chiarire ulteriormente i ruoli delle moderne sulfoniluree e degli inibitori della dipeptidil peptidasi 4 per i pazienti tipicamente visti nella pratica clinica.

Più importante, i risultati di CAROLINA sono già rilevanti per la pratica clinica. Entrambi i farmaci mascherati dello studio sono stati detti essere presi dai partecipanti il 94% del tempo potenziale di utilizzo nello studio, un tasso notevolmente elevato di aderenza. Le interruzioni considerate possibilmente dovute al farmaco si sono verificate solo nel 14% dei partecipanti che hanno assunto uno dei due farmaci durante i 6 anni di osservazione. L’ospedalizzazione per ipoglicemia si è verificata nello 0,9% dei partecipanti che hanno assunto glimepiride nello stesso intervallo. Il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca con linagliptin non era statisticamente diverso da quello con glimepiride in CAROLINA o placebo in CARMELINA. Così, alta tollerabilità e sicurezza sono stati confermati sia per glimepiride e linagliptin, sostenendo l’uso di entrambi come un secondo agente dopo la metformina quando il mantenimento del controllo glicemico per prevenire le complicanze del diabete è l’obiettivo principale.

Alcuni limiti devono anche essere notato. Non si sa se le conclusioni relative a glimepiride e linagliptin possano essere estese ad altri farmaci di ciascuna classe. Le osservazioni di questo studio non possono essere estrapolate con sicurezza al lungo termine. Benefici o svantaggi che non sono stati rilevati entro 6 anni potrebbero diventare evidenti dopo un’osservazione più lunga. Inoltre, la frequenza di ipoglicemia che accompagna l’uso di glimepiride in CAROLINA – un aumento di cinque volte di ipoglicemia documentata <70 mg/dL (3,9 mmol/L), per lo più nel primo anno – non può essere estrapolata in modo affidabile alla pratica clinica di routine. Poiché l’HbA1c media al basale era 7,2%, molti partecipanti avevano HbA1c <7,0% (53 mmol/mol) all’ingresso eppure sono stati assegnati a un regime di titolazione aggressivo. Quelli randomizzati alla glimepiride hanno iniziato con 1 mg al giorno, una dose sostanziale che produce circa due terzi dell’effetto previsto con la dose di 4 mg (19), e il dosaggio doveva aumentare ad ogni visita mensile se il glucosio a digiuno quel giorno era superiore a 110 mg/dL (6,1 mmol/L). Nella pratica clinica, è probabile che una terapia orale aggiuntiva venga aggiunta solo quando l’HbA1c è almeno al 7,0%, e il dosaggio viene solitamente aumentato quando l’HbA1c non viene riportato a un livello target dopo 3 mesi, piuttosto che forzare la titolazione a un target di glucosio a digiuno a intervalli più brevi. Con il dosaggio meno aggressivo generalmente utilizzato nella pratica clinica, la frequenza di ipoglicemia con la glimepiride è probabile che sia sostanzialmente inferiore a quella di questo studio.

Tuttavia, la conclusione principale di CAROLINA è chiara. Almeno una sulfonilurea – la glimepiride – non è colpevole di aumentare il rischio cardiovascolare a breve termine. Ci sono altre ragioni potenziali per scegliere linagliptin su glimepiride, soprattutto meno ipoglicemia, o glimepiride su linagliptin, soprattutto costo inferiore, ma una differenza nel rischio cardiovascolare non deve più essere una considerazione. Questa sarà una buona notizia per molti medici e persone con diabete che ora possono usare con più fiducia uno dei due agenti per mantenere il controllo del glucosio con l’obiettivo di limitare le complicazioni microvascolari.

• © 2019 dell’American Diabetes Association.