Validità e affidabilità dell’analisi del contorno del polso diastolico (modello Windkessel) nell’uomo

L’aumento della rigidità (diminuzione della compliance) dell’aorta e dei grandi vasi sanguigni è associato alla pressione del polso ampio, all’ipertensione sistolica e all’aumento del rischio cardiovascolare.1-3 Poiché la pressione del polso ampio e l’ipertensione sistolica sono manifestazioni tardive del processo arteriosclerotico, c’è un interesse significativo nello sviluppo di misurazioni di conformità più sensibili che possono rilevare l’irrigidimento vascolare prematuro in una fase precedente del processo. Il nostro laboratorio ha intrapreso un’analisi sistematica di 3 di questi metodi non invasivi di compliance: analisi del contorno del polso sistolico, pletismografia e analisi del contorno del polso diastolico.4 Utilizzando questi 3 metodi in oltre 100 soggetti, abbiamo scoperto che i rispettivi valori di compliance e riflettanza sono scarsamente correlati tra i metodi e abbiamo concluso che le informazioni biologiche che ogni metodo fornisce sono intrinsecamente diverse o che esistono importanti artefatti metodologici.4

Il primo metodo che abbiamo sottoposto a ulteriore convalida metodologica è l’analisi diastolica del contorno del polso.5-8 L’analisi diastolica del contorno del polso si basa sul presupposto che la circolazione può essere rappresentata da 1 (modello del primo ordine) o 2 (modello del terzo ordine, compresa una funzione di inerzia interposta) condensatori disposti in parallelo con un resistore (Figura 1). In questi modelli, il rinculo elastico vascolare (compliance) è rappresentato dai condensatori. Adattando la porzione di decadimento diastolico della forma d’onda arteriosa di un individuo a un modello del primo ordine (Windkessel di base) o del terzo ordine (Windkessel modificato), le variabili di compliance possono, teoricamente, essere derivate.

Lo scopo specifico dei presenti studi era quello di affrontare i problemi di validità e affidabilità delle variabili di compliance derivate da Windkessel. Abbiamo testato un presupposto specifico di questo modello a parametri forfettari: le stime di compliance ottenute da tutti i siti di misurazione periferici dovrebbero essere uguali.6,7 Stime di compliance diverse ottenute da 2 siti diversi implicherebbero che i fattori regionali, oltre che sistemici, influenzano i risultati. Abbiamo anche studiato l’affidabilità del sistema. Quest’ultima questione è significativa perché i criteri di analisi e l’affidabilità clinica non sono stati pubblicati durante lo sviluppo dei sistemi proprietari esistenti che misurano la compliance arteriosa.

Metodi

Soggetti

Lo studio è stato approvato da un comitato di revisione istituzionale e i soggetti hanno dato il consenso informato scritto. Le procedure di studio seguite erano conformi alle linee guida istituzionali. Un calcolo della dimensione del campione è stato eseguito prima dello studio. Sulla base di una dimensione dell’effetto pari a 0,5, un livello α pari a 0,05 per un test non direzionale e 1-β pari a 0,9, la dimensione del campione richiesta è di circa 44 soggetti. Venti soggetti normotesi (età mediana 35, da 26 a 79 anni) e 27 soggetti ipertesi (età mediana 56, da 43 a 78 anni) si sono offerti volontari per il test. La pressione sanguigna sistolica variava da 96 a 136 mm Hg (media±SD 116±12 mm Hg) nei soggetti normotesi e da 142 a 194 mm Hg (media±SD 160±16 mm Hg) nei soggetti ipertesi. La pressione arteriosa diastolica variava da 52 a 84 mm Hg (media±SD 68±8 mm Hg) nei soggetti normotesi e da 70 a 118 mm Hg (media±SD 94±14 mm Hg) nei soggetti ipertesi.

Acquisizione delle forme d’onda

Le forme d’onda della pressione ad alta fedeltà sono state ottenute in modo non invasivo dall’arteria radiale e tibiale posteriore mediante tonometria ad applanazione utilizzando un tonometro Millar (Millar Instruments, Inc). Il sistema di analisi della pressione sanguigna SphygmoCor (PWV Medical, Ltd) è stato utilizzato per amplificare il segnale e la media complessiva dei dati delle forme d’onda. La tonometria ad applanazione può essere utilizzata per registrare le forme d’onda della pressione da qualsiasi arteria periferica che possa essere sostenuta da una struttura ossea. Appiattire delicatamente ma non collassare un’arteria con un tonometro equilibra le forze circonferenziali nella parete arteriosa, e la forza di contatto risultante tra l’arteria e il tonometro è uguale alla pressione intra-arteriosa.9 Per ridurre al minimo gli effetti degli artefatti da movimento sulla morfologia delle onde, le forme d’onda della pressione sono state prima valutate visivamente da un tecnico e poi sottoposte ad analisi dal software SphygmoCor, che riporta un parametro di controllo qualità per la variabilità diastolica della forma d’onda. Se la variabilità della forma d’onda diastolica superava il 10%, venivano ottenuti immediatamente nuovi dati. Le forme d’onda della pressione che si sono qualificate per l’analisi dei dati sono state mediate insieme su 11 secondi.

I soggetti erano in posizione supina per tutte le misurazioni, che sono state ottenute dal lato destro del corpo. La pressione sanguigna brachiale è stata misurata sul braccio destro tramite auscultazione prima di ogni misurazione tonometrica. L’ordine delle misurazioni tonometriche è stato alternato tra i soggetti.

Modello di primo ordine (Windkessel di base)

Il modello Windkessel di base, un modello a parametri forfettari di primo ordine, presuppone che la costante di tempo (τ) del decadimento della pressione monoesponenziale è determinata dal prodotto della resistenza vascolare sistemica e la compliance aortica.8 Nell’analogo elettrico (Figura 1A), la tensione (v) è analoga alla pressione nell’aorta, il condensatore (CA) alla compliance arteriosa del corpo intero, la corrente elettrica (i) al flusso sanguigno e la resistenza (R) alla resistenza vascolare sistemica. L’equazione standard del modello del primo ordine per la pressione diastolica (tensione) in funzione del tempo è

dove (A1+A3) rappresenta la pressione endosistolica, A3 è la pressione circolatoria media e t è il tempo. Il parametro montato di interesse è la costante di tempo (τ). Quando la resistenza (R) è nota, la compliance arteriosa del corpo intero è calcolata come

Modello del terzo ordine (Modello Windkessel modificato)

Il modello del terzo ordine a parametri forfettari5-7 presuppone che la compliance del sistema arterioso possa essere suddivisa in compartimenti centrali e distali, dove la compliance centrale è distinta da quella distale. Nell’analogo elettrico (Figura 1B), la tensione (v) è analoga alla pressione media nell’aorta, il primo condensatore (C1) alla compliance centrale, prossimale o delle grandi arterie, la corrente elettrica (i) al flusso sanguigno, l’induttanza (L) all’inerzia di una colonna di sangue, il secondo condensatore (C2) alla compliance distale o delle piccole arterie e la resistenza (R) alla resistenza vascolare sistemica.6,7 L’equazione del modello del terzo ordine per la pressione diastolica (tensione) in funzione del tempo è

Il primo termine dell’equazione (A) deriva dal decadimento esponenziale dell’intera forma d’onda diastolica. Il secondo termine (B) è una funzione sinusoidale decadente; la sinusoide decadente spiega l’intaglio dicroico e le successive oscillazioni smorzate. Le costanti A1, A3 e A6 possono variare tra i siti di misurazione.5-7 Nel modello standard, le costanti A2, A4 e A5 non dovrebbero variare tra i siti di misurazione perché sono destinate a rappresentare la struttura fisica dell’analogo elettrico. Le costanti A2 e A4 sono costanti di smorzamento, mentre A5 è la frequenza di oscillazione. C1 e C2 sono stati calcolati utilizzando le seguenti equazioni:

In entrambe le equazioni del modello del primo e del terzo ordine, R è una stima della resistenza vascolare sistemica e dimostra l’alto grado di dipendenza teorica di C2 su R. Per questo studio, non era necessario calcolare R perché sono stati utilizzati confronti intraindividuali; di conseguenza, un valore costante arbitrario R di 1500 dyne – s – cm-5 è stato utilizzato per calcolare CA, C1 e C2 in ogni sito.

Dati e analisi statistica

In entrambi i modelli, l’inizio della diastole è stato definito come il punto più basso della tacca dicrotica (cioè, il punto dopo il quale la pressione ha cominciato a salire di nuovo prima di decadere esponenzialmente). La fine della diastole è stata definita come il punto in cui la pressione diastolica non era più monotona diminuzione. Le costanti di adattamento della curva per ogni modello sono state stimate con una procedura iterativa utilizzando l’algoritmo di Marquardt (regressione non lineare). Le curve sono state accettate se i coefficienti erano significativamente diversi da zero (P<0,05). Le variabili CA, C1 e C2 sono state calcolate utilizzando rispettivamente le Eq. 2, 4 e 5. Sono stati utilizzati solo i set di dati in cui entrambe le forme d’onda dell’arteria radiale e tibiale posteriore potevano essere adattate.

La statistica χ2 è stata utilizzata per verificare l’uguaglianza delle proporzioni per i modelli del primo e del terzo ordine. Coefficienti di correlazione di Pearson sono stati calcolati per valutare la relazione lineare tra i siti radiale e tibiale posteriore per la costante di tempo (τ) (modello di primo ordine), curve-fitting costanti A2, A4 e A5 (modello di terzo ordine), e le variabili dei parametri del modello CA, C1 e C2. Bland-Altman plot10 sono stati creati per quantificare l’accordo di CA, C1 e C2 valori tra i siti. Le medie di ogni variabile sono state confrontate tra i siti di misurazione utilizzando i test t appaiati (α=0,05). Per la verifica delle ipotesi, la dimensione dell’effetto (ETA parziale al quadrato) è stata calcolata utilizzando la seguente equazione:11

dove dfh denota i gradi di libertà per le ipotesi e dfe denota i gradi di libertà per l’errore. I valori utilizzati per caratterizzare le dimensioni degli effetti piccoli, medi e grandi sono rispettivamente 0,01, 0,06 e 0,14.11 Per questo studio, η2p rappresenta la proporzione della variabilità totale attribuibile alla scelta dell’arteria tibiale posteriore come sito di misurazione per stimare i parametri del modello CA, C1 e C2.

Risultati

Le forme d’onda ottenute dall’arteria radiale erano nettamente diverse dalle forme d’onda corrispondenti ottenute dall’arteria tibiale posteriore (Figura 2), come previsto. I coefficienti di variazione delle pressioni sanguigne mediate dall’insieme all’interno di un dato individuo erano inferiori al 5% (arteria radiale 3,7±1,7%, arteria tibiale posteriore 4,2±2,2%). I valori medi, le deviazioni standard e i coefficienti di correlazione per la costante di tempo del primo ordine (τ), le costanti di adattamento della curva del terzo ordine (A2, A4 e A5) e le stime di conformità di ciascun modello (CA, C1 e C2) sono presentati nella tabella 1. Le stime di CA, C1 e C2 sono presentate graficamente nelle figure 3A, 4A e 5A, rispettivamente.

Corrispondenza dei dati al modello

Come mostrato nella tabella 2, forme d’onda diastolica da 11 di 27 soggetti ipertesi e da 10 di 20 soggetti normotesi non potrebbe essere descritto adeguatamente dal modello di primo ordine. Le forme d’onda da 11 di 27 soggetti ipertesi (non gli stessi individui) e 3 di 20 soggetti normotesi non potevano essere descritte adeguatamente dal modello del terzo ordine. Il modello del terzo ordine si adattava ai dati della forma d’onda diastolica meglio del modello del primo ordine (χ2=13,55, P<0,05). All’interno dei gruppi normotesi e ipertesi, la capacità dei modelli del primo e del terzo ordine di adattarsi ai dati era indipendente dalla pressione sanguigna e dall’età. La mancanza di adattamento in uno dei due modelli non era legata ai parametri nominali di controllo della qualità del sistema SphygmoCor, che non ha eliminato alcun tracciato da ulteriori analisi.

Costante di tempo (Modello di primoOrder Model)

Il coefficiente di correlazione tra i siti per τ non era statisticamente significativo (P=0.97), e una differenza significativa nei valori medi è stata osservata tra l’arteria radiale e tibiale posteriore (P=0.027, potenza=0.62, =0.18).

A2, A4 e A5 (modello di terzo ordine)

CA (modello di primo ordine)

Il coefficiente di correlazione tra siti per CA non era statisticamente significativo (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figura 3A), ma una differenza significativa è stata osservata tra l’arteria radiale e tibiale posteriore (P=0,027, potenza=0,62, =0,18). La trama Bland-Altman per CA (Figura 3B) quantifica i limiti di accordo tra i siti di misurazione: 4.9×10-4 a 3.1×10-4 dyne – s – cm5. Gli intervalli di confidenza al 95% per i limiti superiore e inferiore di accordo sono 7,4×10-4 a -2,5×10-4 dyne – s – cm5 e -0,66×10-4 a -2,5×10-4 dyne – s – cm5, rispettivamente.

C1 e C2 (modello di terzo ordine)

Discussione

La quantificazione precisa delle variabili di conformità arteriosa è la pietra angolare della futura identificazione degli individui in cui l’irrigidimento vascolare prematuro segnala un aumento della pressione sanguigna sistolica e un maggiore rischio cardiovascolare. I dati attuali, tuttavia, suggeriscono fortemente che i problemi incontrati nell’utilizzo di Windkessel-derivato diastolica analisi del contorno del polso negli esseri umani sono simili a quelli riportati nei cani, dove il modello di terzo ordine è stato trovato per produrre “stime inaffidabili di compliance arteriosa”. 12 I nostri risultati mostrano che il lumped-parametro Windkessel modelli danno risultati diversi dall’arto superiore e inferiore. Queste differenze probabilmente rappresentano le influenze delle proprietà circolatorie regionali e suggeriscono che una semplice “misura sistemica” di tutto il corpo, la conformità prossimale o distale non può essere ottenuta in modo affidabile dalla tonografia periferica e l’analisi diastolica del contorno del polso.

Da una prospettiva teorica, l’analisi diastolica del contorno del polso stima indirettamente la conformità arteriosa adattando la porzione diastolica di una forma d’onda arteriosa ad un modello a parametri forzati. Questo modello a parametri forfettari della compliance del corpo intero è valido solo se (1) la velocità dell’onda di pressione è abbastanza alta in modo che tutti i segmenti delle grandi e piccole arterie siano pressurizzati simultaneamente, e (2) non esistono siti di riflessione. In queste 2 condizioni, le forme d’onda della pressione periferica in diversi siti arteriosi differiscono solo in scala, e quindi, le variabili di conformità calcolate da qualsiasi sito sarebbero equivalenti. Tuttavia, i cambiamenti di pressione non si verificano istantaneamente in tutto l’albero arterioso e l’albero arterioso non è un sistema senza riflessione.13 Invece, dopo ogni sistole, un’onda di pressione viaggia a valle con velocità intrinseca variabile che dipende dalle proprietà locali della parete arteriosa. Onde riflesse emanano da punti di disadattamento impedenza significativa, e la somma delle onde anteguerra e retrograda determina la morfologia della forma d’onda composita arteriosa in qualsiasi punto lungo l’albero arterioso. A causa delle differenze nella lunghezza delle singole arterie, il numero di siti di riflessione regionali e la rigidità delle singole pareti arteriose, la morfologia, i tempi e la grandezza delle onde riflesse sono intrinsecamente diversi nel polso e nella caviglia.14 Pertanto, i valori di compliance derivati da Windkessel nelle estremità superiori e inferiori non dovrebbero essere simili perché rappresentano proprietà vascolari locali, oltre che sistemiche. La validità di queste affermazioni è supportata dai dati attuali.

Il presupposto dell’indipendenza dal sito non è mai stato pienamente testato per il modello Windkessel di base o modificato nell’uomo, e i dati esistenti sono contrastanti negli animali. Nei cani, sia simili6,7 che diversi12 valori di compliance sono stati riportati quando sono stati confrontati i siti di misurazione aortici e femorali. Abbiamo scelto siti periferici degli arti superiori e inferiori in cui la diversa morfologia degli impulsi di pressione14 è dovuto a diversi modelli regionali di riflessione delle onde. Nella morfologia dell’onda di impulso di Figura 2A, il secondo picco è probabilmente un’onda riflessa, che viola il presupposto del modello di primo ordine (cioè, che il decadimento della pressione diastolica è monoesponenziale) e altera il calcolo Windkessel. Nel caso del modello del terzo ordine, la presenza di un’onda riflessa esercita un’influenza ancora più forte sul calcolo della sinusoide decadente (B nell’Eq. 3) che sul decadimento complessivo della sinusoide (A nell’Eq. 3).

Anche l’affidabilità di ottenere i valori di conformità derivati da Windkessel è una preoccupazione significativa. I nostri risultati non sono probabilmente dovuti ad artefatti metodologici. Entrambi i siti di misurazione radiale e tibiale posteriore sono ben situati per la tonometria,9 con ogni arteria adeguatamente supportato tra una struttura ossea e il tonometro. Anche se siamo stati in grado di ottenere forme d’onda arteriose ad alta fedeltà senza artefatti apparenti, alcuni dati non potevano essere adattati alle equazioni di Windkessel in molti soggetti senza produrre risultati non interpretabili, come coefficienti e valori di compliance negativi o “nulli” (Tabella 2). L’analisi retrospettiva dei tracciati nei soggetti in cui sono stati ottenuti valori di compliance negativi ha dimostrato la presenza di picchi d’onda tardo-diastolici di origine incerta. Questi grandi picchi influenzano fortemente il calcolo, convertendo la sinusoide da un modello di decadimento (valore di compliance positivo) a un modello di amplificazione (un valore di compliance negativo).

L’adattamento del modello era eccellente per i dati riportati. Per il modello del primo ordine, il coefficiente di determinazione (r2) era in media 0,99±0,04 e 0,99±0,003 per le forme d’onda dell’arteria radiale e tibiale posteriore, rispettivamente. Per il modello del terzo ordine, l’r2 era in media 0,94±0,03 e 0,96±0,02 per le forme d’onda dell’arteria radiale e tibiale posteriore, rispettivamente. La variabilità della forma d’onda diastolica in media meno del 5% in ogni sito di misurazione, e le costanti di adattamento delle curve derivate dai modelli a parametri forfettari del primo e del terzo ordine avevano bassi errori di adattamento delle curve (Tabella 1).

La scarsa affidabilità non è anche dovuta alle lievi differenze metodologiche tra il nostro sistema e il sistema disponibile in commercio HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc). Abbiamo precedentemente segnalato eccellente concordanza tra le due tecniche modificate Windkessel-based in individui in cui interpretabili valori di conformità potrebbe essere ottenuto.4

Le significative differenze intersito osservato in questo studio non può essere attribuito a eccessiva variabilità nelle forme d’onda diastolica radiale o tibiale posteriore e probabilmente rappresentano vere differenze nelle rispettive pareti arteriose. Il primo ordine costante di tempo del modello (τ) e terzo ordine costanti di adattamento della curva del modello (A2 e A4) erano significativamente diverse tra l’arteria radiale e tibiale posteriore. Poiché le costanti non erano correlate, la differenza tra i siti non era sistematica. La costante di tempo (τ), le costanti di raccordo della curva (A2 e A4), e i loro valori di conformità derivati (CA, C1 e C2) non erano solo non correlati tra i siti, ma anche significativamente diversi. La costante A5 del terzo ordine del modello di adattamento della curva, che descrive la frequenza di oscillazione, era correlata tra i siti, suggerendo che la mancanza di correlazione in altre variabili di conformità potrebbe essere dovuta al ritardo temporale tra l’onda incidente e quella riflessa. La correlazione A5 suggerisce inoltre che gli stessi siti di riflessione si trovano sia nell’estremità superiore che in quella inferiore.

I nostri risultati non escludono la possibilità che le variabili di conformità (CA, C1 e C2) possano servire come biomarcatori di disfunzione o malattia arteriosa. Cambiamenti anormali in C2 sono stati segnalati per essere alterato da invecchiamento, ipertensione e insufficienza cardiaca congestizia.15 Tuttavia, il significato fisiologico di Windkessel-derivato valori di conformità rimane poco chiaro.

Footnotes