Nel 2015, la United States Food and Drug Administration (FDA) ha concesso la designazione di breakthrough therapy a venetoclax per le persone con CLL o SLL che hanno recidivato, sono diventati intolleranti a, o refrattari al trattamento precedente.
Nell’aprile 2016, la FDA ha approvato venetoclax per l’uso in quelli con CLL che hanno delezione 17p (delezione situata sul braccio corto del cromosoma 17) e che sono stati trattati con almeno una terapia precedente. Sulla base del tasso di risposta globale, l’indicazione è stata approvata con l’approvazione accelerata della FDA.
L’efficacia di venetoclax è stata testata in uno studio clinico a braccio singolo di 106 partecipanti con CLL che hanno una delezione 17p e che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. I partecipanti allo studio hanno assunto venetoclax per via orale ogni giorno, iniziando con 20 mg e aumentando per un periodo di cinque settimane fino a 400 mg. I risultati hanno mostrato che l’80% dei partecipanti allo studio ha sperimentato una remissione completa o parziale del loro cancro. La sperimentazione è stata condotta negli Stati Uniti, in Canada, Francia, Germania, Polonia, Regno Unito e Australia.
L’applicazione per venetoclax ha ottenuto la revisione prioritaria e l’approvazione accelerata insieme alla designazione di terapia innovativa e di farmaco orfano.
Venetoclax è stato approvato per l’uso nell’Unione europea nel dicembre 2016.
Nel giugno 2018, la FDA ha concesso l’approvazione regolare a venetoclax per le persone con CLL o linfoma linfatico piccolo (SLL), con o senza delezione 17p, che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
L’approvazione si è basata su MURANO (NCT02005471), uno studio randomizzato (1:1), multicentrico, in aperto di venetoclax con rituximab (VEN+R) rispetto a bendamustina con rituximab (B+R) in 389 partecipanti con CLL che avevano ricevuto almeno una linea precedente di terapia. I partecipanti nel braccio VEN+R hanno completato un programma ramp-up di venetoclax di 5 settimane e poi hanno ricevuto venetoclax 400 mg una volta al giorno per 24 mesi misurati dalla data di inizio del rituximab. Rituximab è stato iniziato dopo il ramp-up di venetoclax e somministrato per 6 cicli (375 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 del ciclo e 500 mg/m2 per via endovenosa il giorno 1 dei cicli 2-6, con una lunghezza del ciclo di 28 giorni). Il braccio di confronto ha ricevuto 6 cicli di B+R (bendamustina 70 mg/m2 nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo di 28 giorni e rituximab alla dose e al programma sopra descritti).
La domanda per venetoclax in combinazione con rituximab ha ottenuto una revisione prioritaria insieme alla designazione di terapia innovativa.
Nel novembre 2018, negli Stati Uniti, venetoclax è stato approvato in combinazione con azacitidina o decitabina o citarabina a basso dosaggio per il trattamento della leucemia mieloide acuta (AML) di nuova diagnosi negli adulti che hanno un’età pari o superiore a 75 anni o che hanno comorbidità che precludono l’uso della chemioterapia di induzione intensiva.
L’approvazione accelerata si è basata su due studi in aperto non randomizzati in partecipanti con nuova diagnosi di AML che avevano >= 75 anni di età o avevano comorbidità che precludevano l’uso della chemioterapia intensiva di induzione. L’efficacia è stata stabilita in base al tasso di remissione completa (CR) e alla durata della CR.
Lo studio M14-358 (NCT02203773) era uno studio clinico non randomizzato, in aperto, di venetoclax in combinazione con azacitidina (n=67) o decitabina (n=13) in partecipanti con AML di nuova diagnosi. In combinazione con l’azacitidina, 25 partecipanti hanno raggiunto una CR (37%, 95% CI: 26, 50) con un tempo mediano di remissione osservato di 5,5 mesi (range: 0,4-30 mesi). In combinazione con la decitabina, 7 partecipanti hanno ottenuto una RC (54%, 95% CI: 25, 81) con un tempo mediano di remissione osservato di 4,7 mesi (range: 1,0-18 mesi). Il tempo osservato di remissione è il tempo dall’inizio della CR alla data di interruzione dei dati o alla ricaduta dalla CR. In uno studio di fase 3 di azacitidina e venetoclax nella leucemia mieloide acuta non trattata e non eleggibile per la chemioterapia di induzione standard, l’aggiunta di venetoclax all’azacitidina ha portato a un miglioramento della sopravvivenza globale mediana (14,7 mesi contro 9,6 mesi) e a migliori tassi di remissione completa.
Lo studio M14-387 (NCT02287233) era uno studio non randomizzato, in aperto, di venetoclax in combinazione con citarabina a basso dosaggio (n=61) in partecipanti con AML di nuova diagnosi, compresi i partecipanti con precedente esposizione a un agente ipometilante per un disturbo ematologico antecedente. In combinazione con la citarabina a basso dosaggio, 13 partecipanti hanno raggiunto una CR (21%, 95% CI: 12, 34) con un tempo mediano osservato di remissione di 6 mesi (range: 0,03-25 mesi).
Nel maggio 2019, l’etichetta è stata estesa mediante approvazione accelerata per includere tutti gli adulti con CLL/SLL senza tener conto del trattamento precedente o dello stato delle mutazioni.
L’approvazione si è basata su CLL14 (NCT02242942), uno studio randomizzato (1:1), multicentrico, in aperto, controllato attivamente di venetoclax in combinazione con obinutuzumab (VEN+G) rispetto a obinutuzumab in combinazione con clorambucil (GClb) in 432 partecipanti con CLL precedentemente non trattata con condizioni mediche coesistenti.
Il principale risultato di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato di revisione indipendente. Lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS per i partecipanti che hanno ricevuto VEN+G rispetto a quelli che hanno ricevuto GClb (HR 0,33; 95% CI: 0,22, 0,51; p<0,0001). La PFS mediana non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci dopo una durata mediana del follow-up di 28 mesi. Il tasso di risposta complessivo è stato dell’85% nel braccio VEN+G rispetto al 71% nel braccio GClb, p=0,0007. Lo studio ha anche dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei tassi di negatività della malattia minima residua (meno di una cellula CLL per 104 leucociti) nel midollo osseo e nel sangue periferico. I dati di sopravvivenza globale non erano maturi a questa analisi.
La FDA ha utilizzato il Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program per questa applicazione e ha concesso la revisione prioritaria così come le designazioni di farmaco orfano e di terapia innovativa. L’approvazione è stata concessa 3,7 mesi prima della data del Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).