アザチオプリンと6-メルカプトプリンの合理的な投与｜腸

6-メルカプトプリン（6-MP）とアザチオプリン（AZA）の代謝は複雑である。 アザチオプリンはプロドラッグであり、非酵素的に6-MPに変換される。 6-MPはその後、チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）により6-メチルメルカプトプリンに、またはキサンチンオキシダーゼにより6-チオ尿酸に不活化されるか、多段階酵素経路により活性代謝物とされる6チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）1へと活性化されます。 TPMTの酵素活性は遺伝的に決定されます。一般集団におけるTPMT活性は、ホモ接合体低活性の頻度は0.3%、ヘテロ接合体または中活性の頻度は11%、ホモ接合体高または正常活性の頻度は89%と、3つの分布があります2 TPMTの少なくとも10の変異対立遺伝子は酵素活性低下と関連しています（*2、*3A、*3B、*3C、*3D、*4、*5、*6、*7、*10）。 TPMT酵素活性が低いか中程度の患者は、6-MPを6-メチルメルカプトプリン代謝物から6-TGNにシャントする。 6-TGNの過剰濃度は、白血球減少症と関連している。 これらの臨床薬理学的発見の実際と、AZAまたは6-MPによる治療を必要とする炎症性腸疾患（IBD）患者における無作為化比較試験の結果について、以下に概説します。 AZAと6-MPの相対的な免疫抑制特性に関する情報は、事実上発表されていない。 臨床経験では、6-MPの含有量の違いによって投与量を調整すれば、両者は同等であることが示唆されている。 AZAの約88％は6-MPに変換される。 アザチオプリンは、分子量にして55％が6-MPである。 したがって、2.08の換算係数は、6-MPの投与量をAZAに変換する。 臨床医はこの変換を考慮しないため、6-MPを過剰に投与したり、AZAを過小に投与したりすることがよくある

臨床医が問わなければならない2番目の質問は、AZAまたは6-MPのどの用量を使用するかということだ。 臨床現場では、毒性を恐れて、AZA 1mg/kg/日、6-MP 50mg/日（1mg/kg/日未満）で治療を始める医師が少なくない。 この方法は合理的ではなく、予測可能な最適奏効率以下の患者への投与量につながる。 2つの研究では、ベースラインのTPMT活性（表現型）または遺伝子型を測定することで、薬剤の用量を「カスタマイズ」し、白血球減少の頻度を減らすことができると示唆されている。 1つの研究では、2～3mg/kg/日の用量でAZA療法を開始した連続したリウマチ性疾患患者67人について、TPMT遺伝子型を前向きに測定しました4。67人中6人（9%）がTPMT活性のヘテロ接合体であり、そのうち5人は白血球減少のために1ヵ月以内に治療を中止しました（6人目は治療の継続が不可能でした）。 治療期間の中央値は、TPMT活性がヘテロ接合体のグループで2週間（範囲2～4週間）、野生型のグループで39週間（6～180週間）であった。 2番目の研究では、AZAまたは6-MPによる治療中に重度の骨髄抑制（白血球数＜293＞3000または血小板数＜293＞100000）を発症したクローン病患者41名がTPMT遺伝子型を評価されました5。41名中4名（10%）が低活性、7名（17%）が中間活性でした。 TPMT活性が低いまたは中間の被験者では早期の白血球減少が認められ、一方、後期の白血球減少が認められた患者ではTPMT活性が正常であった。 これらの試験結果から、TPMT活性が正常な患者にはAZAまたは6-MPを標準用量で投与し、TPMT酵素活性が中程度の患者にはAZAまたは6-MPの投与量を減量することが推奨されています。 TPMT活性が低い患者は、白血球減少や敗血症による死亡率が高いため、一般にAZAや6-MPで治療すべきではない。

臨床医が問わなければならない3番目の質問は、AZAや6-MPがどれくらいで効くのか、ということだ。 Presentらは、6-MPで治療したクローン病患者の平均奏効期間が3.1カ月であったと報告している6。しかし、臨床評価の頻度は12週ごとであり、奏効までの期間はもっと早い可能性が示唆される。 6-TGNの半減期は数日またはそれ以上である。 ステロイド治療を受けたクローン病患者を対象としたAZAの最近の対照試験では、奏効までの期間は4～8週間であることが示唆されている7

4番目の疑問は、AZAまたは6-MPで治療中のIBD患者で6-TGN濃度の治療薬モニタリングを行うかどうかである。 2つの研究で、AZAまたは6-MPで治療したIBD患者で、治療に反応した患者は、治療に反応しなかった患者よりも6-TGNの中央値濃度が高いと報告されている89。 93人のIBD患者を対象とした最新の研究では、奏効した患者の赤血球中の6-TGN濃度の中央値は312pmol/8×108赤血球であり、奏効しなかった患者では中央値が199であったと報告している9。6-TGN濃度の低い四分位と高い四分位の間のブレークポイントは235pmol/8×108赤血球であった。 奏効した患者の65％が赤血球6-TGN濃度>235であったのに対し、治療に失敗した患者ではわずか27％であった。 したがって、著者らは、臨床医は赤血球6-TGN濃度が>235 pmol/8×108 RBCsになるようにAZAまたは6-MPの投与量を調節すべきであると示唆した。 これらの知見は、普遍的に確認されているわけではない。 最近の2つの研究では、AZAまたは6-MPで治療したIBDの成人170人と小児55人において、疾患活動性と全血6-TGN濃度との間に関係は認められなかった1011。別の最近のパイロット研究では、チオグアニンを直接投与した場合、有効性や毒性を一様に達成することなく、赤血球6-TGN濃度の中央値が1045 pmol/8×108 RBCsとなり、6-TGN濃度と有効性および毒性の関係は間接的にあることが示唆された12。 本号のCuffariらによる研究13では、非常に低用量のAZA（1.1（0.1）mg/kg）で治療したIBD患者で、白血球減少がなく、6-TGN濃度が「治療下」だった非奏効患者に、AZA用量を徐々に増量して平均1.5（0.1） mg/kg/日にすると、多くの患者で臨床反応が得られ6-TGN濃度も増加した（ページ 642を参照）。 クローン病で有効性が証明されているAZAの投与量（2〜3mg/kg/日）を対照試験で最初から投与すれば、治療薬物モニタリングなしで同じ結果が得られた可能性がある。 臨床において6-TGN濃度をルーチンに測定することの有用性はまだ不明である。

では、AZAや6-MPによる患者治療において、臨床医はどのように利用できる証拠を用いるべきだろうか？ 患者は、AZAまたは6-MP療法を開始する前に、TPMT活性（表現型）または遺伝子型をルーチンに検査されるべきである。 TPMT活性が正常な患者または遺伝子型が野生型の患者には、対照臨床試験で有効性が証明されている用量の薬剤（AZA 2〜3mg/kg/日または6-MP 1.5mg/kg/日）を投与する必要があります。 TPMT活性が中程度の患者又はヘテロ接合体遺伝子型の患者には、まず経験的に薬物量を50％減量する（AZA 1-1.5mg/kg/日又は6-MP 0.75mg/kg/日）。 TPMT活性がない、またはホモ接合体低活性遺伝子型の患者には、非常に低い用量（標準用量の約10％）で慎重にのみ治療すべきであり、おそらく全く治療しないこともある。 臨床医は、AZA または 6-MP の臨床効果は約 1～2 ヶ月で到達すると考えるべきである。 AZAまたは6-MPで治療中の患者における6-TGNの定期的な治療薬物モニタリングは必要ないが、特定の状況において考慮することができる：非遵守が疑われる患者、アロプリノール投与中の患者、中程度または低TPMT活性の患者、そしておそらく標準量の薬剤に反応しない患者である。 臨床試験で有効性が証明されたAZAまたは6-MPの標準的な全用量を処方することに抵抗がある経験の浅い臨床医は、Cuffariらによって報告された経験と同様に、実験室で「治療下」の6チオグアニン濃度が認められたことで安心し、その後薬剤用量を増やすように説得される可能性がある。