アセトアミノフェンの過量投与

I. すべての医師が知っておくべきこと

アセトアミノフェンは一般的な毒性摂取物であり、米国では毎年劇症肝不全で400人以上が死亡している。 このどこにでもある市販の鎮痛剤は、1日4gm以下の摂取であれば安全であることが判明している。 しかし、それ以上の量を摂取すると、肝毒性および劇症肝不全を引き起こし、死に至る可能性がある。 アセトアミノフェンは肝臓で代謝される。 約90％はグルクロン酸または硫酸と抱合して無毒の代謝物を形成するが、5％はチトクロームp450混合機能酸化酵素を介して毒性の代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）へと代謝される。 しかし、アセトアミノフェンの過量投与では、抱合経路に負担がかかり、NAPQIの増加とGSHの枯渇が起こり、最終的に肝障害に至ります。 アセトアミノフェンの過剰摂取は深刻であるが、アセチルシステインという有効な解毒剤が存在する。 肝障害を最小限に抑えるために、できるだけ早く投与する必要があります。 診断の確認 意図的な摂取が疑われる場合、アセトアミノフェン中毒は鑑別診断リストの上位に位置するはずです。 初期段階では、患者は無症状であるか、非特異的な症状のみを示すことがある。 臨床医は、過剰摂取によるこの毒性物質に対して低い疑いを持っていなければならない。 アセトアミノフェンの急性摂取は、一般に、成人で 7.5-10 グラム、小児で 150mg/kg を超える用量で毒性に至る。 治療量を超えた慢性的な摂取は、脆弱な人々（特に慢性アルコール中毒者）において肝障害を引き起こす可能性もあります。 急性アセトアミノフェン中毒は、摂取後4つの段階を経て発症する。 最初の24時間は無症状か、吐き気、嘔吐、食欲不振、腹痛、顔面蒼白、嗜眠などの非特異的な症状や所見を呈することがある。 摂取後24-48時間から始まる第2段階では、患者は肝毒性を示す証拠を得ることができるが、臨床的には無症状である。 最も一般的には、第2段階で肝酵素の上昇が見られますが、第1段階で発生する可能性を示す研究もあります。

第3段階では、約72時間で、アセトアミノフェンの中毒は、脳症、凝固障害、進行性の多臓器不全を含む劇症肝障害として現れる可能性があります。 72時間から96時間までの第4期では、摂取後の治癒と完全な回復が起こる可能性があります。 歴史その2：有病率：

アセトアミノフェン単独または併用は、米国における摂取に関連した死亡事故の約15％を占めています。 この摂取の有病率と初期の検査室検査の容易さを考慮すると、摂取の可能性がある患者や原因不明の肝不全のある患者はすべて、アセトアミノフェン中毒の評価を受ける必要がある。 アセトアミノフェンによる肝毒性のリスクが高い患者層には、NAPQI形成の増加につながるp450酵素の誘導体やGSH貯蔵量の減少がある患者が含まれます。 したがって、慢性アルコール中毒者は、臨床的な意義は確立されておらず、治療ガイドラインも変わらないが、理論的には毒性が増加する危険性がある。 同様に、イソニアジドやバルプロ酸はNAPQI形成を誘導し、肝毒性を悪化させる可能性がある。 神経性食欲不振症、栄養不良を引き起こす慢性疾患、慢性アルコール中毒の患者では、栄養不良の患者においてGSH貯蔵量が枯渇し、アセトアミノフェン中毒のリスクが高くなる。 発熱性疾患からの絶食や高齢も、肝障害の危険因子である

C. 病歴その3：アセトアミノフェン過剰摂取を模倣しうる競合診断

急性アセトアミノフェン摂取の初期段階では、症状が非特異的であるため、診断が不明のままであることがあります。 肝毒性の証拠が確認されると、ウイルス性肝炎が有力な競合診断となる。 アセトアミノフェン中毒は、他の肝不全の原因よりも急速に進行する臨床経過と高い重症度を示すのが一般的である。 アセトアミノフェン中毒ではアミノトランスフェラーゼが顕著に上昇し、プロトロンビン時間が延長する。 しかし、肝再生と回復の可能性は高い。 他の多くの薬物も肝毒性に関与しているが、肝不全は極めてまれである。 アルコール性肝炎では、ASTが300u/lを超えることはまれであるため、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）が1000u/lを超えるアルコール依存症患者は、アセトアミノフェン中毒の評価を急ぐ必要がある。 アセトアミノフェン値を確認することで、診断が明確になる。

D. 身体検査所見：

アセトアミノフェン中毒の診断を明確にするような特異的な身体検査所見はない。 初期には右上腹部の圧痛を示すことがある。 進行すると、アステリキシスを伴う脳症、黄疸、凝固障害による出血の可能性など、肝不全の身体所見を示すようになります。 どのような診断検査を行うべきか

なし

診断を確定するために、どのような臨床検査（もしあれば）をオーダーすべきか

。 結果はどのように解釈すべきでしょうか。

急性アセトアミノフェン中毒が疑われるすべての患者は、摂取後4時間の濃度を測定し、Rumack-Matthew治療ノモグラムにプロットする必要があります。 4時間で200ug/ml、24時間で6.25ug/mlを結んだ線以上の血清アセトアミノフェン値は一貫して肝毒性を予測し、probable toxicity lineと呼ばれる。 欧州では、このライン以上の値がアセチルシステイン治療の適応とされている。 米国では、食品医薬品局（FDA）が治療の閾値を25％引き下げたため、この毒性可能ラインを使用してアセチルシステイン療法を決定し、このライン以上のアセトアミノフェン値を示す患者には治療を開始する必要があります

一般的に毒性量は、健康成人が150mg/kgまたは7.5-10gmを摂取すると該当します。 しかし、報告された摂取量は不正確であることが多く、ノモグラムを使用して治療方針を決定する必要があります。 タイレノール・エクステンディッド・リリーフの過剰摂取が疑われる場合、4時間後の値は不正確な可能性があり、6時間後の再測定を検討する必要があります。 胃排出を遅らせる薬物または状態は、吸収を遅らせる可能性がある。 タイミングが不明な場合は、最初の値を測定し、4時間後に2回目の値を測定します。 アセトアミノフェン濃度に加えて、肝機能検査（LFT）および凝固因子を測定し、肝障害および/または肝障害を評価する必要がある。 摂取後24時間以上経過すると、アセトアミノフェン濃度は一部の検査法の検出限界より低くなることがある。 アセトアミノフェン中毒が疑われる場合、LFTは治療決定の指針として使用できる。 ASTとアラニントランスアミナーゼ（ALT）が上昇している場合は、アセトアミノフェン中毒の第2段階であると考え、アセチルシステイン療法を開始する必要があります。 LFTが正常でアセトアミノフェンが検出されない場合は、アセチルシステイン療法を控えることがあります。

診断を確定するためにどのような画像検査（ある場合）を行うべきですか？ その結果はどのように解釈すべきですか？

なし

F. この診断に関連した過剰な、あるいは「無駄な」診断検査

None

III. デフォルトの管理.

NA

A. 即時管理.

すべての中毒と同様に、消化管の除染を考慮する必要がある。 7.5gmを超える既知のアセトアミノフェン摂取から4時間以内に来院した、警戒心があり気道を確保できるすべての成人患者には、禁忌がない限り活性炭（1gm/kg）を投与する必要がある。 挿管されている患者にも活性炭を投与することができるが、この目的のために挿管を行うべきではない。 共起薬は一般的であり、過量摂取で来院した患者は他の毒素を評価すべきである。

すべての急性アセトアミノフェン摂取で、レベルが推定肝毒性線より高い場合、アセチルシステイン療法を開始すべきである。 また、肝毒性の可能性が高い値を超えて摂取した場合も、同様にすぐに治療を行うことを推奨するものが多い。

時間経過が不明確なアセトアミノフェン摂取の疑いがある場合、アセトアミノフェンが検出されなくても、肝障害の証拠があればアセチルシステインで治療する必要があります。 アセチルシステインの有効性は、摂取後の時間に関係なく劇症肝不全を呈する患者において実証されており、したがって、摂取のタイミングに関係なくアセトアミノフェンによる肝酵素の上昇を示す患者において、その使用が推奨される。

アセチルシステインのレジメンには、経口と静脈内（IV）の2種類があり、1つは、FDAによって承認されたものである。 経口投与では、体重1kgあたり140mgの負荷量から始まり、4時間ごとに1kgあたり70mgの維持量を17回投与する。 静脈内投与では、体重1kgあたり150mgを15～60分かけて負荷投与し、その後体重1kgあたり12.5mgを4時間かけて点滴静注します。

アセチルシステインの有効性は証明されているが、経口療法と静脈内療法のどちらを優先的に使用すべきかを支持する説得力のあるデータはない。 投与経路については、患者が経口アセチルシステインを服用し、耐容することができるか、また、環境、アクセス、薬剤の入手可能性に基づいて決定する必要がある。 遅発性または肝不全の患者は、静脈内投与を受けるべきである。

毒物管理は、毒物学の追加情報を容易に入手でき、臨床的に重大な中毒の場合は1-800-222-1222に連絡する必要がある。 意図的な摂取が疑われる患者には、適切な自殺予防措置を開始する必要がある。 精神科への受診は、入院による精神医学的管理の可能性を考慮すべきである

B. B. 身体診察による管理

アセトアミノフェン摂取の大部分において、毒性の徴候は非特異的であり、身体診察の所見は助けにならない。 しかし、肝障害のある患者は、急性肝不全を示唆する徴候がないかどうか監視する必要がある。 古典的には、脳症、黄疸、凝固障害を示す出血がこれに該当します。

急性肝不全は、考慮すべき追加の多系統の影響を及ぼすことがあります。 全身的な炎症反応と高出力状態により、頻脈が見られることがある。 この結果、グルココルチコイドの産生が損なわれ、低血圧を発症することがあります。 低血糖は、肝グルコネーシスの低下と患者の異化状態により、病状を複雑化させることがある。 膵炎、急性呼吸窮迫症候群、腎不全が起こることがあります。 急性肝不全の即時の生命を脅かす合併症には、脳浮腫と頭蓋内圧亢進があり、集中治療室（ICU）レベルのケアとヘルニアを防ぐための介入が必要です

C. アセチルシステインによる治療の経過は、経口投与では72時間、静脈内投与では20時間と標準化されている。 しかし、アセチルシステインを中止する最適なタイミングについては、議論の余地がある。 LFTが正常でアセトアミノフェンが検出されない患者においては、経口治療の早期中止を提唱する者もいる

逆に、LFTが上昇しアセトアミノフェンが検出される患者では、多くの毒物学者が有意な改善（すなわち、アセトアミノフェンが代謝されてLFTが正常または正常に近くなるまでアセチルシステイン治療の継続）を認めるよう勧告している。 したがって、肝障害の証拠がありアセチルシステイン療法を受けている患者では、アセトアミノフェン値とLFTを12時間ごとにモニターし、治療方針を適切に決定すべきである。

著しい肝毒性の兆候を示す患者は、劇症肝不全の兆候を注意深く観察し、マルチシステムモニタリングを受ける必要がある。 凝固パラメータは、電解質、クレアチニン、グルコース、患者の酸塩基状態と同様に、定期的にチェックされるべきである。 肝移植の必要性を正確に予測するために、予後判定基準を開発する努力がなされてきた。 評価されたすべての基準には何らかの限界があったが、最も広く受け入れられ、よく検証されているのはキングス・カレッジ基準（KCC）である。

これによると、緊急肝移植は、動脈のpHが7.3未満、または次のすべてを満たすアセトアミノフェン中毒患者に適応される：グレード3または4の脳症とプロトロンビン時間100秒以上および血清クレアチニン3.4mg/dl以上のものである。 これらの予後指標を有する患者は、肝移植の評価を受けるために、三次医療施設に緊急移送されるべきである。

D. 長期的な管理

移植を必要とせずに最初の衝撃を生き延びた患者の予後は良好で、アセトアミノフェン毒性から5～10日で完全に回復すると予想されます。 偶発的な過剰摂取では、安全なアセトアミノフェンの服用についてカウンセリングを行う必要がある。 意図的な過剰摂取の患者には、患者の安全を確保するために精神科の診察と管理を開始すべきである。 よくある落とし穴と管理の副作用

アセチルシステインの経口レジメンの主な副作用は、吐き気と嘔吐である。 この解毒剤の投与後1時間以内に患者が嘔吐した場合は、経口投与を繰り返す必要がある。 静脈内投与で最もよく報告される有害反応はアナフィラキシー様反応であり、アセチルシステイン静脈内投与を受けた患者の15％に報告されています。 これは、ジフェンヒドラミン、時にはコルチコステロイドや気管支拡張剤などの治療でしばしば消失します。 しかし、生命を脅かすような反応が起こることもあります。

通常、アセチルシステインの静注は、反応が治まった後、より遅い速度で再開することができますが、さらなる困難はありません。 アセチルシステイン静注による最も重大な副作用は、不適切に混合または投与されたアセチルシステインにより脳浮腫および低ナトリウム血症が発生した小児に認められます。

iv. 合併症の管理

N/A

A. 腎不全＜3833＞＜5658＞標準的な管理に変更なし。 アセチルシステインへの用量調節は必要ありません。

B． 肝不全＜3833＞＜5658＞慢性肝不全の患者がアセトアミノフェン毒性を受けやすいことを示唆するデータはなく、一般に既存の肝疾患を持つ患者が薬剤による肝毒性を経験しやすいということはない＜4243＞＜7769＞C． 収縮期および拡張期心不全

標準的な管理に変更なし

D. 冠動脈疾患または末梢血管疾患

標準的な管理に変更なし

E. 糖尿病またはその他の内分泌疾患

標準的な管理に変更なし

F. 悪性腫瘍

標準的な管理に変更なし

G. 免疫抑制（HIV、慢性ステロイドなど）

標準的な管理に変更なし

H. 原発性肺疾患（COPD、喘息、ILD）

標準的な管理に変更なし

I. 消化器または栄養の問題

栄養失調の患者はアセトアミノフェン中毒のリスクが高い。

J. 血液または凝固の問題

標準的な管理に変更はない。

K. 認知症または精神疾患/治療

基礎にうつ病または過去の自殺未遂のある患者では、意図的なアセトアミノフェン摂取の疑い指数を低くする必要がある。 自殺予防策を開始し、精神科の受診を検討すべきである。 退院時には、患者安全計画を作成するよう努めなければならない。 それ以外は、標準的な医学的管理に変更はない

A. 入院中のサインアウトの考慮

アセトアミノフェン中毒の患者のサインアウトでは、アセトアミノフェンの摂取時期、直近のアセトアミノフェン値、LFTをすぐに確認できるようにしておくべきである。 肝障害の証拠や合併症の疑いがある場合は、明確に記述する必要がある。 患者が肝移植のKCCに該当する場合は、その旨を表示し、肝移植評価のための適切な計画を説明する必要がある。 さらに、アセチルシステイン治療の経過と中止のパラメータを明確にする必要がある。 積極的な自殺願望がある場合は、それも含める必要がある。 予想される入院期間

アセトアミノフェン中毒の入院期間は、摂取量と肝毒性の重症度によって異なる。 アセチルシステインの静脈内投与を受けているLFTが正常な患者では、治療の全コースが20時間と短くなることがある。 患者の大部分は、重大な肝障害を起こさず、入院期間は通常2-3日である。 肝不全の場合、一般に5-10日以内に回復する。 しかし、移植を必要とする患者さんでは、入院期間がかなり長くなります。 患者はいつ退院できるのか

アセチルシステイン療法がもはや適応でなくなり、自殺の危険性がないと思われる場合、安全に退院できるかもしれない。 LFTが正常で、アセトアミノフェン値が検出されない患者については、アセチルシステイン療法の72時間の経口コースが完了する前に退院することができる。 肝障害の証拠がある患者では、標準化されたレジメンを超えて数日かかるかもしれない。

臨床のフォローアップはいつ、誰と行うべきか

フォローアップは1-2週間後に一般内科クリニックと行うべきである。 重大な肝障害がある場合は、外来で消化器内科を受診してください。 さらに、毒物摂取の根本的な原因を調べるために、追加の診察を受けるべきである。 意図的でないアセトアミノフェン中毒の患者には、疼痛管理への紹介が必要であろう。 意図的なアセトアミノフェン摂取を示す患者は、精神科で緊密にフォローアップされるべきであり、入院治療が必要な場合もある。

最高の診療所初診を可能にするために、退院前に実施すべき検査は何か

なし

診療所初診前、あるいは当日に外来でオーダーすべき検査は何か

大多数の患者にはなしである。 退院時にLFTが軽度上昇している場合は、異常の正常化を確認するためにフォローアップ検査評価を行うべきである

E. 配置の考慮：

アセトアミノフェン摂取における最も一般的な配置の考慮は、精神科の入院患者への転院である。 意図的な摂取をした患者は、アセチルシステインのコースを完了した後、入院しての精神科治療が必要となる場合がある。

F. 予後と患者へのカウンセリング

早期のアセチルシステイン治療を受けた患者では、肝障害はまれで、患者の大部分は長期的な影響を経験しない。 遅く発症した患者や大量摂取（12gms以上）した患者では、肝毒性がより一般的であり、より長い治療コースが必要となる場合がある。 しかし、劇症肝不全は、アセトアミノフェン中毒の成人の1％未満にしか発生しません。 アセトアミノフェンによる肝不全を経験した患者の予後は、他の原因による肝不全の患者よりも完全に回復することが多い。 それでも、生存のために肝移植が必要な場合もあり、死亡例もあります。 コア・インジケータの基準と文書化

NA

B. 再入院を防ぐための適切な予防とその他の対策

この入院では、肝不全による重度の凝固障害にならない限り、標準的な深部静脈血栓症（DVT）予防が適応となる。 意図的な摂取が疑われる場合は、自殺予防策を開始すべきである。 静注薬や肝性脳症のために精神状態が変化している患者には、転倒予防措置が必要な場合がある。 アセトアミノフェンの適切な服用について教育を行う必要があり、意図的な摂取には精神医学的介入が必要である。 その根拠は？

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