Acetaminophen (Paracetamol) |
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4->.(アセチルアミノ)フェノール |
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CAS番号 | ATCコード N02BE01 |
化学式 | C8H9NO2 |
分子量 | 151.17 |
生体内利用率 | ほぼ100% |
代謝 | 肝 |
消失半減期 | 1-.4時間 |
排泄 | 腎 |
妊娠カテゴリー | |
物理的性質 | |
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融点 | 169℃ |
密度 | 1.263 g/cm3 |
水に対する溶解度 | 1.4g/100ml(20℃) エタノールにも可 |
RTECS番号 | AE4200000 |
Acetaminophen (USAN) or paracetamol (International Nonproprietary Name) is a popular analgesic (pain-controlling) and antipyretic (fever-reduce) drug that are used for reducing headaches.The effect for a popular antenges in water, 発熱、関節や筋肉の痛みなどの軽微な痛みに対応します。 多くの風邪薬やインフルエンザ治療薬、多くの処方鎮痛剤の主成分となっています。 標準的な用量で責任を持って使用すれば、有効かつ安全であると考えられていますが、広く入手可能であり、治療指数が狭いため、事故または故意の過剰摂取はまれではありません。 (アセトアミノフェンは、中枢神経系のプロスタグラジンの合成を阻害することで体の痛みの閾値を上げ、さらに脳の温度調節中枢に影響を与えることで熱を下げる有機化合物です(下記の毒性参照)。 その正確なメカニズムはまだ十分に解明されていない。 アセトアミノフェンは、アスピリンやイブプロフェンなどの一般的な鎮痛剤とは異なり、抗炎症作用がないため、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)と呼ばれる種類の薬剤には属さない。 通常量であれば、アセトアミノフェンはNSAIDsよりも胃粘膜を刺激して消化性潰瘍を引き起こす可能性が低く、血液凝固、腎臓、胎児の動脈管に影響を与えません(NSAIDsは影響する可能性がある)。 もちろん、アセトアミノフェンのような鎮痛剤の使用は、さまざまな原因や影響を持つ痛みに対処するための多くのアプローチのひとつに過ぎません。 薬物を使わない治療法や予防法としては、鍼灸、ホメオパシー、自然療法、カイロプラクティック、食生活の改善、アーユルヴェーダなどがあります。 また、心の力を利用した催眠療法、バイオフィードバック、瞑想、ビジュアライゼーションなどの心身医学的な治療法もあります。 NSAIDsと同様、またオピオイド鎮痛剤と異なり、アセトアミノフェンは多幸感をもたらしたり、気分を変化させたりすることがない。 アセトアミノフェンとNSAIDsは、生理的な中毒、化学的依存、生理的耐性、離脱などの問題がないという利点があります。
パラセタモールとアセトアミノフェンという言葉はどちらも、化合物の化学名に由来しています。
歴史
古代および中世において、解熱剤は柳の樹皮に含まれる化合物(アスピリンの開発につながったサリシンとして知られる化学物質群)と、キナノキの樹皮に含まれる化合物しか知られていませんでした。 また、キナノキの樹皮は抗マラリア薬のキニーネの原料にもなっている。 キニーネ自体にも解熱作用がある。 サリシンやサリチル酸の精製や単離は、19世紀の半ばから後半にかけて行われた。
1880年代にキナノキが不足すると、人々は代わりのものを探し始めた。 1880年代には、1886年にアセトアニリド、1887年にフェナセチンの2つの解熱剤が開発された。 この頃、アセトアミノフェンはすでにHarmon Northrop Morseによって、p-ニトロフェノールを氷酢酸中で錫で還元することにより合成されていた。 これは1873年に初めて行われたが、アセトアミノフェンが医学的に使われるようになったのは、さらに20年後のことである。 1893年、フェナセチンを服用した人の尿からアセトアミノフェンが発見され、苦味のある白色の結晶性化合物に濃縮された。 1899年には、アセトアミノフェンがアセトアニリドの代謝物であることが判明した。 この発見は当時はほとんど無視されていた。
1946年、鎮痛鎮静剤研究所はニューヨーク市保健局に鎮痛剤に関連する問題を研究するための助成金を授与した。 バーナード・ブロディとジュリアス・アクセルロッドは、非アスピリン系薬剤がなぜメトヘモグロビン血症(非致死性血液疾患)の発症と関連するのかを調査することになった。 1948年、ブロディとアクセルロッドは、アセトアニリドの使用とメトヘモグロビン血症を結びつけ、アセトアニリドの鎮痛作用はその活性代謝物アセトアミノフェンによるものであることを突き止めた。 1955年に米国で「Tylenol」の商品名で発売され、1956年には英国でFrederick Stearns & Co.が製造する500mg錠剤「Panadol®」が発売されました。 の子会社であるフレデリック・スターンズ社(Frederick Stearns Co. 当時、他の鎮痛剤には胃を刺激するアスピリンが含まれていたため、「胃にやさしい」という宣伝文句で、痛みと発熱の緩和を目的に処方されたものだった。 1958年6月には小児用製剤「パナドールエリキシル®」が発売されました。
1963年にはアセトアミノフェンがイギリス薬局方に追加され、副作用が少なく、他の医薬品との相互作用が少ない鎮痛剤として人気を博しています。
アセトアミノフェンの米国での特許は切れ、1984年の薬価競争・特許期間回復法に基づいて後発品が広く出回っていますが、一部のタイレノール製剤は2007年まで保護されています。 1998年9月3日に出願された米国特許6,126,967は、「徐放性アセトアミノフェン粒子」に対して付与されました。
使用可能な形態
ヨーロッパ、アジア、オーストラリア、オセアニアで販売されている「Panadol」は、80カ国以上で販売されており、広く入手可能なブランドです。 北米では、アセトアミノフェンは、一般名で、または多くの商品名で販売されている。例えば、”Tylenol”(McNeil-PPC,Inc)、”Anacin-3″、および “Datril “などである。 いくつかの製剤では、アセトアミノフェンはオピオイドのコデインと配合され、「co-codamol」(BAN)と呼ばれることもある。 米国では、「タイレノール1」「タイレノール2」「タイレノール3」「タイレノール4」の名称で販売され、処方箋がなければ入手できない。 英国をはじめとする多くの国では、この配合剤は “Tylex CD” および “Panadeine” という名称で販売されています。 他の名称としては、”Captin” “Disprol” “Dymadon” “Fensum” “Hedex” “Mexalen” “Nofedol” “Pediapirin” “Perfalgan” があります。 アセトアミノフェンはオキシコドンとも配合され、米国では「パーコセット」として販売されている。
錠剤、液体サスペンション、坐剤で投与されることが一般的である。 一般的な成人の投与量は、1回500mg~1000mgを1日4回です。 推奨される1日の最大投与量は、成人の場合、4グラムである。 推奨量では、アセトアミノフェンは大人と同様に子供や乳児にも安全であると考えられています。
アセトアミノフェンは広く出回っているため、その効果はしばしば過小評価される。
作用機序
アセトアミノフェンは構造が似ていることから、アスピリンと同様の作用機序であると長く疑われている。 すなわち、アセトアミノフェンはシクロオキシゲナーゼ(COX)酵素を阻害することにより、痛みや発熱に関与するプロスタグランジンの生成を抑えて作用すると考えられてきました
しかし、アスピリンとアセトアミノフェンの作用には大きな違いがあるのです。 プロスタグランジンは炎症反応に関与しているが、アセトアミノフェンには顕著な抗炎症作用はない。 さらに、COXは血液凝固を助けるトロンボキサンを産生するが、アスピリンは血液凝固を抑制するが、アセトアミノフェンにはそれが見られない。 最後に、アスピリンや他のNSAIDsは、プロスタグランジンが保護的な役割を果たす胃粘膜に有害な影響を与えるが、アセトアミノフェンは安全である
実際、アスピリンがCOXの不可逆的阻害剤として作用して酵素活性サイトを直接ブロックするのに対し、Boutaudら(2002)はアセトアミノフェンは間接的にCOXをブロックし、このブロックは過酸化物が存在すると有効でないことを発見している。 Swierkoszら(2002)は、アセトアミノフェンが、当時知られていたCOX-1やCOX-2とは異なるCOX酵素の変異体を選択的に阻害することを示唆するデータを報告した。 この酵素は、現在ではCOX-3と呼ばれている。 9015>
代謝
アセトアミノフェンは、主に肝臓で代謝され、そのほとんどが硫酸塩およびグルクロン酸塩との抱合により不活性化合物に変換され、腎臓から排泄される。 ごく一部は、肝チトクロームP450酵素系を介して代謝される。 アセトアミノフェンの毒性は、アセトアミノフェン自体や主要代謝物ではなく、マイナーなアルキル化代謝物(N-アセチル-p-ベンゾ-キノンイミン)によるものである。 この毒性代謝産物はスルフヒドリル基と反応する。 通常の服用量では、グルタチオンのスルフヒドリル基と不可逆的に結合して無毒な抱合体を生成し、最終的に腎臓から排泄されることで速やかに解毒されます。
痛みの治療
痛みの原因や影響はさまざまで、急性・慢性ともに治療法はさまざまです。 アセトアミノフェンのような鎮痛剤の使用はアプローチのひとつに過ぎず、単独で、あるいは他の治療法と組み合わせて使用することがあります。 「代替医療とは、鍼灸、ホメオパシー、自然療法、カイロプラクティックなど、一般的に西洋医学の枠外で行われている治療法(および予防法)を含む広いカテゴリーです。 アーユルヴェーダは、ヴェーダ文化に根ざした医学的アプローチです。 「補完医療とは、例えば、手術の際に麻酔薬の代わりに鍼灸で痛みを抑えるなど、従来の医療と一緒に行われる治療や療法を指します。 「ホリスティック医学(心身医学)とは、身体や症状が出る臓器だけでなく、精神的、感情的、霊的な面にも配慮し、人間を丸ごと治療しようとするものです。 催眠、瞑想、リラクゼーション、ビジュアライゼーションなどの治療が含まれます。
心は、痛みに対処するための最も強力なツールとはいえないまでも、強力な道具となりうる。 個人によっては、麻酔なしで手術を受けられるようになることさえあります。 さらに、時には痛みが心と体の不一致に起因することもある。例えば、人がある活動に従事していても、全く異なる、あるいは離れたことに集中したり心配したりしていると、頭痛が生じることがあるのだ。
痛みの原因を理解することは、その問題に対処するための基本である。 痛みは体の不調和の兆候である。 原因に対処せず、症状をごまかすために鎮痛剤を使用すると、慢性的な症状につながる可能性があります。 また、痛みが生じる前に予防策を講じること、あるいは症状に早く気づき、問題を未然に防ぐことも重要です。
アセトアミノフェンの単回投与で10g以上、慢性投与で栄養状態の良い非飲酒者では1日5g以上、栄養状態の悪い飲酒者では1日4g以上、肝臓に大きな損傷を与える可能性があります。 適時の治療がなければ、アセトアミノフェンの過剰摂取は肝不全を引き起こし、数日以内に死に至ることもある。 アセトアミノフェンはアルコール摂取後に服用してはならない。アルコール分解に従事している肝臓は、アセトアミノフェンを適切に処理できないため、肝毒性のリスクが高まるからだ。 この薬はシクロオキシゲナーゼ系への作用がないため、NSAIDsとは対照的に、食道、胃、小腸、大腸に傷害を与えることがありません。 また、NSAIDsが急性腎不全を引き起こす可能性があるのに対し、アセトアミノフェンは腎臓病の患者さんでも服用することが可能です。 また、アセトアミノフェンには薬物相互作用の問題がない。 パラセタモールの用量が十分である限り、非炎症性疾患における鎮痛効力はNSAIDsと同等である。 例えば変形性関節症では、アセトアミノフェン1gを1日3回投与すれば、NSAIDsによる鎮痛作用と同等になります。 アミトリプチリン(50mg、1日2回)と併用すると、アセトアミノフェンとコデインの併用と同程度の効果があるが、麻薬の慢性投与のように時間が経過しても鎮痛効果が失われることはない。 アセトアミノフェンは、アスピリンと異なり、ウイルス性疾患の小児におけるライ症候群のリスクには寄与しない。 これらのことから、アセトアミノフェンは病院内の患者の軽度および中等度の痛みに対して選択される鎮痛剤であり、外来患者用の主要な鎮痛剤となっている。
アセトアミノフェンは猫に対して極めて毒性が強いので、いかなる状況でも与えてはいけない。 摂取が疑われる場合は、直ちに獣医師のもとへ連れて行き、除染を行う必要があります。
毒性発現メカニズム
前述のように、アセトアミノフェンは大部分が硫酸塩やグルクロニドとの抱合により不活性化合物に変換され、ごく一部はチトクロームP450酵素系を介して代謝される。 チトクロームP450系は、アセトアミノフェンを酸化して反応性の高い中間代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾ-キノンイミン(NAPQI)を生成する。 正常な状態では、NAPQIはグルタチオンとの抱合により解毒される。
アセトアミノフェン中毒の場合、硫酸経路とグルクロン酸経路が飽和し、NAPQIを生成するチトクロームP450系に多くのアセトアミノフェンが振り向けられることになる。 その後、肝細胞のグルタチオンが枯渇し、NAPQIが細胞膜分子と自由に反応するようになり、肝細胞が広範囲に障害されて死に至り、臨床的には急性肝壊死となる。 動物実験では、肝毒性が起こる前に肝グルタチオンの70%が枯渇する必要がある。
毒性に関する危険因子
アセトアミノフェンの毒性量は非常に多様である。 成人では、10グラムまたは140mg/kgを超える単回投与は、毒性を引き起こす妥当な可能性がある。 成人では、25グラムを超える単回投与は致死の危険性が高い。 また、24時間以内の複数の少量投与がこれらのレベルを超えた場合、あるいは少量の慢性的な摂取でも毒性が生じる可能性がある。 しかし、小児が意図せずにパラセタモールを過剰摂取しても、病気や死亡に至ることはほとんどありません。 これは、小児のチトクロームP450(CYP)酵素系が未熟であることが一因であると考えられます。 アルコールの過剰摂取は、肝機能を低下させ、アセトアミノフェンの毒性を高める可能性があります。 このため、二日酔いにはアスピリンやイブプロフェンなど他の鎮痛剤が推奨される。
肝毒性に対して感受性が高い人もおり、4g/日という低用量で毒性を示し、6g/日という少ない用量で死に至ることもあるという。 空腹時は危険因子であり、おそらく肝臓のグルタチオン貯蔵量が枯渇するためである。 CYP2E1 誘導物質であるイソニアジドの併用が肝毒性のリスクを高めることはよく知られているが、CYP2E1 誘導がこの場合の肝毒性に関係するかどうかは不明である(Crippin 1993; Nolan et al.1994)。 また、CYP2E1を誘導する慢性アルコール中毒も、アセトアミノフェンによる肝毒性のリスクを高めることがよく知られている(Zimmerman & Maddrey 1995)。 抗てんかん薬(カルバマゼピン、フェニトイン、バルビツール酸など)など、CYP酵素を誘導する他の薬物の併用も危険因子として報告されている。
症状および障害
アセトアミノフェンを過剰摂取した患者は、最初の24時間は通常、特定の症状を示さない。 食欲不振、吐き気、嘔吐、発汗が最初はよく見られるが、これらの症状は数時間後に解消される。 これらの非特異的な症状が解消された後は、気分が良くなる傾向があり、最悪の事態が終わったと考えるかもしれない。 毒性量を吸収した場合、この短い相対的健康感の後、患者は明白な肝不全を発症する。 大量の過量投与では、肝不全の前に昏睡と代謝性アシドーシスが起こることがある。
一般に、アセトアミノフェンを代謝する際に肝細胞に損傷が起こる。 しかし、急性腎不全が起こることもあります。 これは通常、肝腎症候群または多臓器不全のいずれかによって引き起こされます。 急性腎不全は、毒性の主要な臨床症状であることもあります。 これらの場合、毒性代謝物が肝臓よりも腎臓で多く生成されている可能性がある。
アセトアミノフェンの予後は、投与量と適切な治療によって異なる。 大量の肝壊死により、出血、低血糖、腎不全、肝性脳症、脳浮腫、敗血症、多臓器不全を合併し、数日で死亡する劇症型肝不全に至るケースもある。 多くの場合、肝壊死が進行し、肝機能が回復し、数週間で肝機能が正常に戻って生存することがある。
診断
肝毒性は1~4日で発現するが、重症例では12時間で明らかとなることもある。 右上腹部の圧痛を認めることがある。 臨床検査では、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、ビリルビンの上昇、凝固時間の延長(特に、プロトロンビン時間の上昇)を伴う大量の肝壊死の証拠を示すことがあります。 アセトアミノフェン過量投与後、ASTとALTが1000IU/Lを超えると、アセトアミノフェンによる肝障害と診断されることがあります。 しかし、ASTとALTの値が10,000 IU/Lを超えることもあります。 一般に、アセトアミノフェンによる肝障害では、ASTがALTよりもやや高くなります。
摂取後何時間におけるアセトアミノフェンの血清濃度に基づいて毒性のリスクを推定するDrug Nomogramsが利用可能です。 潜在的な肝毒性のリスクを判断するには、アセトアミノフェンの濃度を標準的なノモグラムに沿って追跡する必要がある。 アセトアミノフェンは消化管から吸収される過程にあるため、摂取後最初の4時間に測定されたアセトアミノフェン濃度は、体内量を過小評価する可能性がある。 このような症例では病歴が乏しいことが多く、いつでも毒性値があれば解毒剤を投与する理由になるので、これを考慮してアセトアミノフェン濃度の最初の測定値を遅らせることは推奨されない。 (下記参照)
治療
合併症のないアセトアミノフェン過剰摂取の治療は、他の過剰摂取と同様、胃腸の除染を行うことである。 さらに、N-アセチルシステイン(NAC)の投与(静脈内投与または経口投与)が重要な役割を担っている。 胃洗浄および/または活性炭の投与による胃腸の汚染除去については、医師の判断にかなりの余地がある。 アセトアミノフェンの消化管からの吸収は、通常の状況下では2時間以内に完了する。 これは、食物とともに摂取された場合、多少遅くなる。 イペカックは、嘔吐を誘発するため、活性炭と(経口)NACの効果的な投与を遅らせるので、アセトアミノフェンの過量摂取には役に立たない。 アセトアミノフェンを摂取してから2~4時間以内であれば、胃洗浄が有効である
活性炭は胃洗浄よりも有効な場合が多い。 活性炭はアセトアミノフェンをよく吸収するため、胃腸での吸収を抑えることができる。 また、活性炭の投与は胃洗浄よりも誤嚥の危険性が低い。 以前は、アセトアミノフェンの過量投与時に活性炭を投与すると、NACも吸収してしまうのではないかという懸念があり、活性炭の投与に消極的であった。 しかし、活性炭とNACを一緒に投与した場合、NACの経口吸収率は39%を超えないという研究報告がある。 他の研究では、活性炭は臨床結果に有益であると思われることが示されている。 アセトアミノフェンの過量摂取から最初の4時間以内に活性炭を投与することについては、一様な合意がある。最初の4時間以降の活性炭投与は臨床的判断であり、良性の治療と考えられる。 アセトアミノフェンと一緒に他の薬物が摂取されたことが懸念される場合は、活性炭を投与する必要があります。 活性炭の投与後にNACの経口投与量を変更するかどうか、さらにはNACの投与量をまったく変更する必要があるかどうかについては、相反する勧告がある
NACはおそらく、細胞を損傷しないように毒性代謝産物と反応するスルフヒドリル基を供給して作用すると考えられる。 摂取後8時間以内に投与すれば、NACは確実に毒性を防ぐことができる。 アセトアミノフェン摂取後8時間以上経過してからNACの投与を開始すると、肝臓での毒性事象のカスケードがすでに始まっているため、その効果は急激に低下し、急性肝壊死のリスクが劇的に高まる
経口NAC(米国では「Mucomyst®」という名前で販売)は安全な薬剤で、妊娠中のアセトアミノフェンの過剰摂取に適応があり、生命に関わる副作用は起こらない
。 脳症を悪化させる可能性があるという理論的な懸念から、脳症がある場合は投与を避けることがメーカーからの推奨事項となっています。 NAC静注剤は、米国以外では市販されています(「パルボレックス®」の名称で)。 2004年初めに米国食品医薬品局は、パイロジェンフリーのNAC製剤(アセタドート)を、摂取後10時間以内に発症した患者に対して20時間にわたる持続点滴(総量300mg/kg)用として承認しました。 この製剤は、オーストラリア、カナダ、イギリスなど他の国々で長年にわたり成功裏に使用されている。 推奨される投与方法は、ローディング用量として150 mg/kgを15分かけて点滴し、その後50 mg/kgを4時間かけて点滴し、最後の100 mg/kgを残りの16時間かけて点滴するものである。 また、経口剤は病院の薬剤師によって希釈され、フィルターで滅菌され、静脈内投与に使用することができます。 経口NACに耐えられない患者や経腸摂取が禁忌の患者には、良い選択肢である。 NAC静注は、アナフィラキシーや気管支痙攣などのアレルギー反応を伴う。
臨床現場では、患者がアセトアミノフェンの過量摂取から8時間以上経過している場合、活性炭はおそらく有用ではなく、すぐにNACを開始する必要がある。 それ以前の場合は、患者が到着したらすぐに木炭を投与し、NACの投与を開始し、検査室からのアセトアミノフェン濃度を待つことができる。 患者がアセトアミノフェン過剰摂取後8時間未満に来院した場合、重篤な肝毒性のリスクはまれである。 別の薬物を摂取したために木炭の反復投与が必要な場合、その後の木炭とNACの投与は、2時間ごとにずらす必要がある。 NACは早期に投与するのが最も効果的であるが、アセトアミノフェン摂取後48時間以降に投与しても有益な効果がある。
一般に、NAC経口投与は140mg/kgを負荷量とし、4時間ごとに70mg/kgをさらに17回に分けて経腸的に投与する。 NACは、その味と吐き気や嘔吐を引き起こす傾向があるため、投与が困難な場合がある。 耐容性を高めるために、市販の10%または20%溶液から5%溶液に希釈することができる。
ベースラインの臨床検査には、ビリルビン、AST、ALT、およびプロトロンビン時間(INRを含む)を含める必要がある。 検査は少なくとも毎日繰り返されるべきである。 潜在的な毒性過剰摂取が発生したと判断された場合、パラセタモールの血中濃度が検出されなくなった後でも、17回分のレジメン全体にわたってNACを継続する必要があります。 肝不全が発症した場合は、肝機能が改善するまで、あるいは患者が肝移植を受けるまで、標準的な17回の投与量を超えてNACを継続する必要がある。 経過の悪い患者は早期に発見し、肝移植が可能な施設に移すべきである。
高脂血症は、死亡率の可能性と移植の必要性を示す最も不吉な指標である。
予後不良の他の指標としては、腎不全、グレード3以上の肝性脳症、著しく上昇したプロトロンビン時間、または3日目から4日目にかけてのプロトロンビン時間の上昇などがある。 ある研究では、第V因子値が正常値の10%未満であれば予後不良(死亡率91%)、第VIII因子と第V因子の比が30未満であれば予後良好(生存率100%)とされています。
- Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, およびJ. A. Oates. 2002. プロスタグランジンH2合成酵素の阻害剤としてのアセトアミノフェンの細胞特異性の決定因子。 全米科学アカデミー紀要 99(10): 7130-35. PMID 12011469. 全文。 2016年2月11日取得.
- Brodie, B. B., and J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
- Crippin, J. S. 1993. アセトアミノフェンの肝毒性:イソニアジドによる増強。 Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
- Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, and S. D. Nelson. 1994. 結核の多剤併用療法を受けている患者におけるアセトアミノフェン使用に関連する肝障害。 Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
- Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, and R. M. Botting.(英語)。 2002. マウスおよびウサギの組織および細胞ホモジネートにおけるパラセタモールのシクロオキシゲナーゼに対する作用。 Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
- Zimmerman, H. J., and W. C. Maddrey.(ジマーマン、エイチ・ジェイ、アンド・ダブリュ・マッドレイ)。 1995. アルコールの定期的な摂取によるアセトアミノフェン(パラセタモール)の肝毒性:治療の誤りの例の分析。 肝臓学 22(3): 767-73. PMID 7657281.
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