グルコース分子

Figure 11.3. デキストラン（A）およびデキストリン（B）の構造。

容易に調整可能なsiRNA放出特性および大きさおよび持続時間の点で最適化されたsiRNA遺伝子抑制効果を有する材料への関心は、研究の以前の主題であった（Raemdonckら、2008年）。 その中で、カチオン性の生分解性デキストランマイクロゲルが合成され、静電相互作用によりネットワークのゲル形成の後にsiRNAが担持された。 マイクロゲルの初期ネットワーク密度を変化させることにより、siRNAの時間制御された放出が達成された。 細胞内環境において時間制御されたsiRNA送達を実現するため、同じ研究グループは、カチオン性デキストランヒドロキシエチルメタクリレート（dex-HEMA）構造に基づくsiRNA担持カチオン性マイクロゲルを報告し、カチオン性生分解性デキストランナノゲルを合成して、内包したsiRNAの複合化とその後の放出の能力を評価した（Raemdonck et al, マクロゲルは、カチオン性メタクリル酸モノマーと共重合した dex-HEMA から調製され、HEMA は炭酸エステルを介してデキストラン骨格に結合し、カチオン性ハイドロゲルネットワークが生理条件下の加水分解によって生分解されるようにしたものです。 正電荷を持つデキストランナノゲルは，既知量のカチオン性メタクリル酸モノマーとIrgacure光重合開始剤の存在下で，dex-HEMAまたはデキストランメタクリレートを用いたミニエマルション光重合法によって合成された。 デキストラン相は超音波処理した鉱油中で乳化し，UV照射により架橋させた． 合成されたナノゲルは、容易に調整できる分解速度を示し、静電相互作用に基づく高いローディング容量でsiRNAを封じ込めることができた。 また、大量のsiRNAを内包したナノゲルは、HuH-7ヒト肝細胞に大きな細胞毒性を示すことなく内包された。 そこで、これらのナノゲルの循環時間を改善し、静脈内注射時の凝集を最小限に抑えるために、PEG化プロセスを提案した。 その結果、研究者らは新しいタイプのナノゲルと、デキストランナノゲルをPEG化する異なる方法を提案しました（Naeye et al. in vitroの調査により、PEG化ナノゲルはHuH-7ヒト肝細胞およびA431ヒト上皮癌細胞に対して効率的に作用することが明らかになりました。

in vitroでsiRNAを送達するナノキャリアシステムとして用いられるデキストランナノゲルに関するこれらの調査後に、いくつかの高度な方法を用いた別の研究で、siRNA担持デキストランナノゲルが血液適合性を示すと評価されました（Naeye et al, 218>

したがって、凝集測定およびフローサイトメトリー法を使用して、生体内の状況によく似た条件下で、ナノゲルと血液細胞の間の相互作用を証明した。 その結果、siRNAを担持したデキストランナノゲルをPEG化することが、in vivoでのsiRNA送達のための最も安全な処方であると思われ、細胞との相互作用に大きな影響を与えなかったが、ヒト血漿中での凝集を防ぐことが必要であると結論づけられました。 化学的に共有結合で架橋したナノゲルや物理的に非共有結合で架橋したナノゲルが最も一般的な調製方法と考えられていますが、超分子架橋は独自の利便性と柔軟性を提供します。 研究者らは、デキストランにグラフトしたベンズイミダゾール（Dex-g-BM）をベースに、酸化的ヒドロスルフィド基を介してチオール-b-シクロデキストリン（b-CD-SH）に架橋した、酸性のpH応答性を持つ新規超分子ナノゲルを指定しました（Chen et al, 2014）。

この新しい超分子ナノゲルは、酸性条件下（pH<6、悪性細胞エンドソームの範囲内）で特別な超分子pH感度を有し、生物学的に関連する刺激に応答して感度が減少し、この新しい超分子ナノゲルが細胞内薬剤送達システムとして使用される可能性があるので癌化学治療薬分野で大きな関心のある特性である。

CCMコンジュゲートを有する両親媒性デキストランの自己集合によって調製されたクルクミン（CCM）ベースの生分解性NPsを有する新規化合物は、水中のポリマーの直接分散によって達成された（Nagahama et al, 2015). 新しいデキストラン-CCMコンジュゲートNPは、高いCCM担持量と高い水溶性を示す。 その適用性の観点から、デキストラン-CCM NPをHeLa細胞に送達することが可能であり、NPは正常細胞には送達されなかったが、ライブセルイメージングを通じて利用可能な強い蛍光を示した（218）

メイラード反応に続いて熱ゲル化プロセスを介して作製した新しいオバルブミンデキストランナノゲルは、さらに試験管の胃腸管で調査したクルクミンバイオベーラビリティを改善する可能性も示された（Feng et al, 2016）。

オバルブミン-デキストランナノゲルは、メイラード反応によるオバルブミンへのデキストランの共有結合によって調製され、その後、結合体はオバルブミンの等電点で加熱されて球状構造を有する安定なナノゲルを与えた。 クルクミンは、pH駆動法によりナノゲルにさらに担持され、ナノゲルの限界形態に影響を与える組み込みを行った。

過ヨウ素酸ナトリウムで酸化し、アジピン酸ジヒドラジドでさらに架橋したデキストリンは、化学開始剤を使用せずに完全吸収性ハイドロゲルの調製に使用された（Molinos et al, 218>

このハイドロゲルは良好な機械的特性と生体適合性を示し、ゲルの上で培養したマウス胚線維芽細胞3T3の増殖によって証明されました。 また、デキストリン酸化ゲルを用いて、インターロイキン-10（IL-10）やインスリンを担持したデキストリンナノゲルを作製した。 3次元ネットワークと連続多孔質構造を持つ新しい生分解性システムは、タンパク質の放出制御のための洗練されたシステムを提供した。 218>

グリオキザールで架橋したデキストリンに基づくナノゲルの調製に関する研究がなされている（Manchunら、2014）。 デキストリンをグリオキザールで架橋して酸剌激結合を作り、エマルジョンで調製したナノゲルは、わずかに負の表面電荷とpH応答性のある挙動を示した。 このpH応答性ナノゲル（DNG）は、pH7.4でDOXのゆっくりとした細胞内放出を誘発することもでき、pHの低下とともに増加した（pH5>6.8）。 細胞毒性は、心筋細胞や幹細胞などの非腫瘍細胞に対する副作用の減少を明らかにしました。

同じ著者によるさらなる調査は、ホルムアルデヒドを使用することによるデキストリン架橋プロセスの改善を視野に入れていました（Manchunら、2015）

これらの新しいpH応答ナノゲルはDOX（アントラサイクリンクラス）用のマトリクスとして効率よく、大腸がん治療にさらに適用できました。 薬物放出は中性pHでは遅いが、酸性培地では有意に増加した。 また、ホルムアルデヒド架橋剤（FDNG）を用いたナノゲルの細胞毒性は、グリオキサールを用いたもの、あるいは薬物単独のものよりも低いものであった。 これらのFDNGは、DOXを核内に効果的に放出し、より効率的に増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することで抗腫瘍効果を向上させることも示された。 その結果、FDNGは大腸がん治療のための有望なドラッグデリバリービークルとして期待されるようになった。