類義語：アセトアミノフェン中毒
背景
パラセタモールは広く入手でき、1950年代から存在している。 広く処方され、市販でも安価に購入できるため、過剰摂取になりがちな薬物である。 これは非常に有用な鎮痛剤（単独または併用）であり、また解熱剤でもあります。 通常、500mgの錠剤で販売されているが、他の有効成分と組み合わせて、さまざまな製剤に配合されていることが多い。 イングランドとウェールズでは、2016年にパラセタモールおよびその化合物による中毒で219人が死亡している。 これは前年度から11％増加したことになります。 英国のGPの調査では、10歳から24歳の間で最も一般的な自傷行為の原因物質として取り上げられています。 パラセタモール中毒は急性肝不全（ALF）の最も一般的な原因です。
パラセタモールの過剰摂取の発生率を減らすために、英国では1998年に、1回の購入で購入できる錠剤の数を制限する法律が制定されたのです。 現在では16錠（薬局では32錠まで）。 さらに、パラセタモールはブリスターパックで供給されるようになり、実際の錠剤を手に入れるのに時間がかかるようになりました
パックサイズの制限により、イングランドとウェールズでは過剰摂取の規模、死亡者数、肝臓移植の数が減少しましたが、スコットランドではそうではありませんでした。
治療レベルで使用する場合、パラセタモールは通常、安全で効果的であることを覚えておくことが重要です。
パラセタモールの過剰摂取は、意図的なものと偶然のものがあり、後者は市販の配合剤の数が多いことが原因である。
毒性
摂取したパラセタモールの量（mg/kg体重）に基づく：
- 150mg/kg未満-ありえない。
- 250mg/kg以上-可能性が高い。
- 合計12g以上-致命的な可能性がある。
しかしパラセタモールは多くの成人にとって150mg/kg程度で重篤または致命的な有害作用を引き起こすことがあります。 年齢、健康状態、パラセタモールと一緒に摂取する物質によって、患者間のばらつきがかなりあります。
このレベルは、幼い子供ではより高くなります。
酵素誘導やグルタチオン貯蔵量が少ないとリスクが高くなるという理論的な議論があります。 慢性アルコール中毒患者が、比較的少量のパラセタモールの過剰摂取、あるいは治療量であっても肝不全を発症したという事例報告がある。 しかし、これらの症例報告を詳細に検討すると、いくつかの矛盾があり、これらすべてがこの仮説を支持する実質的な証拠となるかは不明であることが示唆される。 5280>
病態生理
パラセタモールは経口摂取後、胃および小腸からよく吸収されます。 1時間で血漿濃度のピークに達するが、液体や吸収の速い形態で服用した場合は30分となることもある。 パラセタモールは、主に肝臓でグルクロン酸塩または硫酸塩の2つの代謝物に抱合され、不活性化される。 5280>
- 過量に服用した場合、肝臓での抱合が阻害され、パラセタモールは別の経路で代謝されることになる。
- この結果、毒性のある代謝物であるN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）が生じ、それ自体はグルタチオンによって不活性化され、害は迅速に防がれます。
- グルタチオンの貯蔵量が約30％未満になると、NAPQIは細胞の求核性と反応して壊死に至るのです。 壊死は肝臓と腎臓の尿細管で起こる。
リファンピシン、フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン、アルコールなどの薬剤によってP450系が誘導されている患者では毒性が増加すると考えられている。
- 遺伝的変異
- HIV陽性
- 栄養不良
- アルコール関連または他の肝臓疾患
しかし、最近の研究では、P450系の誘導がパラセタモール毒性に何らかの影響を及ぼすかどうかに疑問が投げかけられています。
小児患者（5歳未満）は、パラセタモール中毒の後、おそらく硫酸との抱合能力が高いか、NAPQIの解毒が強化されているか、グルタチオン貯蔵量が多いため、よくなるようである。 しかし、小児に対する代替療法を支持する対照試験がないため、小児に対する治療が成人と異なるものであると仮定すべきではない。
臨床的特徴
- 一般に、患者は最初の24時間は無症状か、非特異的な腹部症状（吐き気や嘔吐など）を示します。
- 肝壊死は24時間後に発症（トランスアミナーゼ上昇、右上腹部の痛み、黄疸）し始め、急性肝不全に進行する可能性があります。
- 脳症。
- 乏尿。
- 低血糖。
- 腎不全-通常3日目頃に発生。
- 乳酸アシドーシス。
アセスメント
履歴
- 錠剤数、剤形、併用錠剤（物質としてセントジョーンズワート-酵素誘導剤などの漢方薬も含む）。
- 過量摂取の時間
- 自殺のリスク-メモが残されていたか
- 摂取されたアルコール。 急性アルコール摂取は肝酵素を阻害し、毒素NAPQIの産生を減少させるかもしれないが、慢性アルコール中毒はそれを増加させるかもしれない（ただし、これらの懸念を裏付ける根拠は経験に基づくというより理論的なものである）。
検査
- 通常、患者がALFを発症するまで、見つけるものはほとんどありません。
- ALFが発症すると、黄疸、肝炎、脳症、圧痛性の肝腫大がみられます。
調査
- パラセタモール値：摂取後4時間、又は患者が到着次第、パラセタモール値を測定する。
- 過剰摂取の時間が4時間以上であった場合。
- Staggered overdose（時間をずらしての服用では、摂取を確認する以外には値を解釈できない）
- U&E, creatinine – 腎不全を調べるためと基準値を持つため
- LFTs: 早い段階で患者が現れた場合は正常かもしれないが、ALT >1000 IU/L まで上昇するかもしれない。
- 血液凝固検査：プロトロンビン時間は肝不全の重症度の最良の指標であり、INRは12時間ごとにチェックする。
- 動脈血ガス：無症状でも非常に早い段階でアシドーシスを起こすことがある。
- FBC とサリチル酸レベルはルーチンに要求されない。
継続中の研究では、パラセタモール過剰摂取についてより正確に予測するために、摂取からの時間と最初の用量に関する情報（これはしばしば患者または第三者から得られ、非常に不正確である場合がある）への依存を克服する毒性バイオマーカーの使用が検討されている。
管理
過去1時間以内に毒性のある物質を摂取した人の即時管理については、別の急性中毒-一般対策記事で扱っています。
医薬品・ヘルスケア製品規制庁（MHRA）は、パラセタモールの過剰摂取の管理に関するガイドラインを2012年9月に変更しました。 このノモグラムは非常に保守的であり、パラセタモール過量摂取の管理について国際的なコンセンサスがないことに留意する必要があります。 これは、肝毒性の危険因子を持っているかどうかに関係なく、
摂取のタイミング（1時間以上かけて時間をずらしての過剰摂取を含む）について何らかの疑いがある場合、アセチルシステインを遅滞なく投与する必要があります。 治療ノモグラムを参照する必要はない。
徐放性パラセタモール、パラセタモールの静脈内投与、パラセタモールの大量投与（>1g/kg）、多剤過剰投与に関連したパラセタモール中毒は、可能な限り毒物学の専門家に相談すること。
劇症肝不全がある場合はICUに紹介する-N-アセチルシステイン（NAC）で治療した人は医療チームに、すべてのパラサイトは精神科チームに。
N-acetylcysteine treatment
NACは多くの保護メカニズムによって働くと信じられている。 グルタチオンの前駆体として作用し、残存するパラセタモールの正常な抱合を促進し、抗酸化物質として機能するチオールも供給します。 摂取後8時間以内に投与した場合、肝障害の予防にほぼ100％の効果を発揮する。 8時間を過ぎると効果は急激に低下する。
次のように3回連続して点滴する。
- 最初の点滴：初期負荷量150mg/kg体重を1時間かけて投与する。
- 2回目：50mg/kgを4時間かけて点滴する。
- 3回目：100mg/kgを16時間かけて点滴する。
- 患者は21時間かけて合計300mg/kg体重を投与されるべきである。 肥満の患者への投与量を計算する際には、上限体重の110kgを使用する。
- 個々の患者の臨床評価によっては、NACによる継続的な治療（3回目の注入で使用した用量および速度で投与）が必要な場合がある。 以前報告された反応があったとしても、治療の利点はリスクを上回ります。
医療専門家を導くために、特定の体重関連の投与量表が利用可能です。
治療は通常、血漿レベルに関係なく、NACが開始された期間中続けられます。 これは通常24時間かかる。 NACは、適切なパラセタモールレベルが行われる前に開始された場合、レベルが治療ライン（ノモグラムが有効な場合）未満で、患者が正常なLFTを有し無症状であれば、停止することができる。 NACは通常、最初のコース終了後も血液検査で有意な異常がある場合に継続投与される。 投与量は地域のプロトコールによるが、多くの場合、3バッグ目（最後に投与されたバッグ）の割合である。
退院前に、INR、腎臓検査、LFTを再チェックすることが賢明である。 退院後に嘔吐がある場合は、再来院するよう患者に助言する必要がある。
晩期症状
摂取後24時間以上経過した患者の治療については、議論があるところである。
- INR、クレアチニン、ALT、静脈血の酸塩基平衡または重炭酸塩を測定する。
- これらのいずれかが異常であれば、最寄りの国立毒物情報センター（0870 600 6266）に相談すること。
エビデンスベースに関する懸念が解決されるまでは、以下の場合に注意するのが賢明です。- 酵素誘導剤による長期治療を受けている患者（例：カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、リファンピシン、セントジョーンズワート）
- アルコールを過剰に常飲している患者
- 酵素誘導剤による長期治療を受けた患者がいる。
- 患者が既存の肝臓疾患を持っている
- 患者がグルタチオン欠乏の可能性がある-例えば、摂食障害、嚢胞性線維症、HIV感染
NB：過量投与後>24時間の血漿パラセタモール濃度は、かなりの過量投与の場合でも検出限界以下になる可能性が高いです。 摂取後24時間以上経過して測定可能なパラセタモール濃度は、非常に大量の過剰摂取を示すか、摂取時間の誤り、あるいは時間をずらした過剰摂取を示唆する。 5280>
妊娠中のパラセタモール過剰摂取
パラセタモールは、妊娠中の過剰摂取で最もよく使用される薬物である。 その結果、有害な代謝物が胎盤を通過し、母体と胎児の肝細胞の壊死につながる可能性があります。
NACは胎盤を通過する際に、母体と胎児循環中の有害な代謝物を結合させることができます。 NACは妊娠中も安全であると思われるので、投与すべきである。
専門病棟への紹介の基準
- 脳症または頭蓋内圧（ICP）が上昇した場合。 中枢神経系水腫の徴候には、血圧>160/90mmHg（持続）または短い上昇（収縮期>200mmHg）、徐脈、除脳姿勢、伸筋攣縮、瞳孔反応不良が含まれる。
- INR 48時間前では>2.0、72時間前では>3.5（12時間ごとに測定する）。 上昇のピークは72-96時間頃です。 腎機能障害（クレアチニン>200μmol/L）がある場合。 尿流量と毎日のU&Eおよび血清クレアチニンをモニターする（>400μmol/Lの場合は血液透析を使用）
- Blood pH <7.3（Lactic acidosisにより組織が低酸素になる）。
- 収縮期血圧<80 mm Hg、十分な輸液蘇生にもかかわらず。
- 低血糖。
- 代謝性アシドーシス（pH <7.3 or bicarbonate <18 mmol/L).
King’s College Hospital criteria for liver transplantation in paracetamol-induced acute liver failure
1989年の当初の基準は以下の通り：
List for transplantation if:
- Arterial pH <7.3.3または動脈乳酸>3.0mmol/L（適切な水分蘇生後）; OR
- 24時間以内に以下の3つがすべて発生した場合。
- クレアチニン>300μmol/L.
- PT>100秒（INR>6.5）
- グレードIII/IV脳症
もし:
- 動脈乳酸 >3.1
Strongly consider transplantation if.があれば移植を強く考慮します。5 mmol/Lの場合。
最近では、ICU入室後3日間、20以上の日々の変数を順次評価する分析を含む前向きデータに基づく、動的オンライン予測モデルが利用できるようになった。
Prognosis
重症肝不全による死亡率は、良い支持療法で3170>5%です。
肝移植は限られた用途しかありませんが、患者はできるだけ早く、できれば2日目に特定する必要があります。
- 過量投与後2日目以降に動脈pH <7.30 (水素イオン濃度 >50 nmol/L) (予後不良例の約70%に認められる)
- プロトロンビン時間100秒以上 (INR >6.) が重なる場合は予後不良であるとするデータがある。5）、血漿クレアチニン>300μmol/L、グレード3または4の肝性脳症（生存率は17％のみ）
- 過量投与後3日目と4日目の間にプロトロンビン時間が増加する
重度の低血圧、重度の脳浮腫、重度の感染症のある患者に肝移植はおそらく禁忌