抗てんかん薬による最善の内科的治療にもかかわらず、てんかん患者の約20～40％は抗てんかん薬に抵抗性を示しています。1 したがって、新規メカニズムを持つ新しい薬理療法がアンメットニーズに対応するために求められています。 ペランパネル（Fycompa、エーザイ株式会社）は、米国で最近使用可能となり、ドイツでは2012年9月から使用されています。 本剤は、3つの無作為化臨床試験のデータに基づいて、12歳以上の二次性全般化を伴う、または伴わない部分てんかんの併用療法として承認されました1,2
MECHANISM
ペランパネルは、新規作用機序を有するてんかんです。 AMPA受容体は、グルタミン酸結合部位を持つシナプス後性のイオン性興奮性受容体です。3 AMPA受容体は、興奮性グルタミン酸シグナルの同期化により、発作の誘発に関与していると考えられています4。 前臨床試験において、ペランパネルは、最大電撃モデル、聴性発作モデル、ペンチレンテトラゾール誘発発作モデル、amygdaloid kindlingモデル、6Hz電撃モデルなどの部分発作および全般発作モデルにおいて、発作の予防に有効であることがわかりました1, 4。 In vitroでは、ペランパネルは濃度依存的にAMPAを介した細胞内カルシウムの上昇を抑制し、神経細胞の興奮性を低下させると考えられています。 強直間代性全般化発作および欠神発作のマウスモデルにおいて、PERはカルバマゼピンおよびバルプロ酸ナトリウムよりも発作を抑制することが示され、フェニトイン、カルバマゼピンおよびバルプロ酸との相乗効果が確認されました4
CLINICAL TRIALS
PER承認の第一の根拠は3つの臨床第3相試験、特に304、305、306の試験によります。 すべての試験で、1～3種類の抗てんかん薬に抵抗性を示すてんかん患者様を対象に、6週間のベースライン発作データの収集と、6週間の用量漸増および13週間の維持療法が実施されました。 3,800名の患者様が、ペランパネル8mg/日、ペランパネル12mg/日、プラセボに1：1：1の割合で無作為に割り付けられました。 発作頻度変化率中央値は8mg投与群で-26.3%、37.6%、12mg投与群で-34.5%、36.1%となり、プラセボに対する改善が認められました6
Trial 305. 3,086名の患者様が、ペランパネル1日8mg群、ペランパネル1日12mg群、プラセボ群に1：1の割合で無作為化されました。7 発作頻度の変化率の中央値と50％レスポンダー率は、8mg投与群で-30.5％と-33.3%、12mg投与群で-33.9％と-17.6%となり、8mg、12mg投与群のいずれもプラセボに対して改善が認められました7
Trial 306. 700名の患者様が、ペランパネルの1日2mg、4mg、8mgまたはプラセボに、1：1：1の割合で無作為に割り付けられました5。 2mg投与群では-13.6％と20.0％、4mg投与群では-23.3％と28.5％、8mg投与群では-30.8％と34.9％であり、4mgと8mgの1日投与量ではプラセボと比較して有意差が認められましたが、2mg投与ではプラセボと比較して統計的に有意差が認められなかった5）。
これらの試験結果から、PERは1日4～12mgの用量で発作負荷の用量反応的な減少が確認されました。
PHARMACOLOGY
PERは半減期が70～120時間と長く、1日1回の投与で十分な効果を発揮します1、2、5。 1 PERは、p450系を介した代謝が顕著であるため、フェニトインやカルバマゼピンなどのp450誘導剤の存在下でPERの濃度が著しく低下する可能性がある1、2。 動物モデルでは、生殖能力への顕著な影響や催奇形性は確認されていません5。 開始用量は、誘導性抗てんかん薬を投与されていない患者様では1日2mg、誘導性抗てんかん薬を投与されている患者様では1日4mgとなります。 2 高齢者や軽度・中等度の肝障害のある患者様では、漸増を緩やかにする必要があります。2 重度の腎不全または肝不全のある患者様には、PERは推奨されません。 3つの第III相臨床試験において、最も一般的な治療上の緊急副作用は、めまい、眠気、運動失調、頭痛、過敏性でした。8700＞50％と定義された発作の悪化は、PER 2-12mg投与群の8～11％に見られたのに対し、プラセボ群では10～15％の増加でした5,6。 体重増加を除き、副作用は用量依存的であると報告されています。 特に、作用機序を考慮すると、精神医学的有害事象には、pcp中毒で見られるような行動異常は認められませんでしたが、不眠、不安、攻撃性、錯乱状態、怒りなどが認められました。 2012年9月から2013年6月にかけて、74名の患者様にペランパネルを追加投与した初期の結果が報告されました8。 本試験の患者様は、ベースライン時に1～4種類の抗てんかん薬を服用していました。8 この反応困難な患者様において、発作が50%以上減少したことをもって、46%のレスポンダー率を示したと報告しています。 この試験では、PERの3つの第III相臨床試験のうち1つを完了した1,200人以上の患者を追跡しました。10 患者を最大耐量まで漸増し、オープンラベルで維持しました。10 安全性に関する新たな懸念はなく、発作頻度の減少は、PERに3年まで曝露した患者について安定していました10
CONCLUSION
PER は新しいメカニズムを持つ新規抗てんかん薬で、臨床試験と初期の臨床使用で有望であったと考えられます。 有効性は他の既承認のAEDと同様であり、副作用も一致しています。
Michelle L. Dougherty, MDはニュージャージー州ペニントンのキャピタルヘルスで、Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Programのディレクターです。
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