レイノー症候群：病因と管理｜Clinical Rheumatology

病態生理

Maurice RaynaudはRFを交感神経（SNS）過活動の結果であると考えたが、RFは交感神経の過活動の結果である。 ルイスがSNS中断後にRFが持続することを観察して以来12、最も影響力のある要因は局所的な、血管内皮依存性または非内皮依存性であると考えられている。

内皮細胞非依存性因子

寒冷やストレスによりSNSが活性化し、末梢血管の平滑筋のa2アドレナリン受容体に作用して、血管収縮をもたらす。 RF患者では、内皮機能障害を必要とせず、これらのa2-adrenergic受容体の活性が上昇している13。 内皮依存性因子

内皮は、血管拡張（プロスタサイクリン、一酸化窒素）あるいは血管収縮（エンドセリン1）を媒介として、血管緊張の調節に関与している。 また、内皮からはアセチルコリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）、サブスタンスPなどの血管拡張作用を持つ神経伝達物質が放出されている15。 15 虚血-再灌流エピソードや直接的または間接的な免疫損傷16,17によって引き起こされる内皮の機能不全は、エンドセリン-1の過剰産生と血管拡張剤の減少18-20をもたらすと考えられる。 18-20 このメカニズムは、おそらくSScに関連する最初のRF欠損ではなく、内皮の損傷が、SScの構造的血管損傷を決定する一連のプロセスを促進する。 実際、内皮の損傷は、血管平滑細胞を活性化し、内膜に移動して筋線維芽細胞に分化することが可能である。 筋線維芽細胞は、コラーゲンと細胞外マトリックスを大量に分泌し19,20、SSc患者の趾動脈に特徴的な内膜増殖とその後の線維化をもたらす21。 さらに、内皮の損傷は血管新生メディエーター（VEGF）22,23の産生を促進し、血管新生阻害剤（TSP-1）24の減少と相まって、最終的にSScの歪んだ毛細血管構造の一因となる。 一方、内皮の損傷は、血小板の接着を増加させ、セロトニンやトロンボキサンA2などの血管収縮因子を産生し、凝固カスケードを活性化する一方、線溶の低下をもたらし、強皮症血管にも認められる微小血栓形成を促進します14。 第一は、毛細血管の流れの低下や閉塞による虚血期であり、それぞれチアノーゼや蒼白として現れる。 この流量減少は、求心性趾動脈の過度の血管収縮に起因する。 多くの場合、発症当初は流量の減少が軽度でチアノーゼを呈し、その後、流量の減少が激しくなり、完全な血管閉塞に至るため、それ以降は蒼白となるのです。 虚血部位は通常、明確に区分され、通常、初期には1本または複数の指にのみ発生します。 虚血はすべての指に対称的に広がり、時には他の肢端にも及ぶことがある。 臨床症状は、血管の構造的変化がない原発性RFの場合は通常軽度であり、機能的な血管収縮に加えて、細動脈の内膜増殖や内側肥厚などの閉塞性病変を有するSScに伴うRFでは一般により顕著である。 虚血のエピソードは無痛の場合もあるが、重症の場合は急性の激しい痛みを伴うことがあり、特に血流の完全閉塞が起こった場合は注意が必要である。 15

RFの第2段階は再灌流で、これは動脈血管収縮が消失したときに起こります。 臨床的には、反応性充血に続発する発赤を呈します。 手指の知覚麻痺や感覚異常を伴うこともあります。 問題の正しい評価のためには、これらのエピソードをRF患者の通常の皮膚の冷たさの自己認識と区別すること、および潰瘍を、SScによくある他の指の病変と区別することが重要であるが、裂傷、皮膚萎縮、外傷性病変、時には別の治療アプローチが必要となる過感染などのRFと常に関連しているわけではない。1

RF患者の通常の皮膚の冷たさの自己認識からこれらのエピソードを識別し、潰瘍を、RFと常に関連しているとは言えない他のSScのよくある指の病変、たとえば裂傷、皮膚萎縮、外傷性病変および時には別の治療アプローチ1となる過感染から識別する。

診断

3つの質問1に対する肯定的な回答を含む十分な病歴があれば、RFの診断に十分である：

• –

  あなたの指は寒さに特に敏感ですか？

• –

  寒さにさらされると色が変わるか？

• –

  白や青になるか？

したがって、刺激的なテストや複雑な診断技術は必要ないのです。 しかし、サーモグラフィー、プレチスモグラフィー、デジタル血圧、レーザードップラー流速測定など、RFの評価をより客観的に行うことができる新しい診断・評価技術の開発が絶えず試みられている。

したがって、RFの評価は、発作の回数と時間、アナログスケールで測定できるその強度、および潰瘍または指の壊死の領域の定量化に関する臨床データに基づいています。 また、障害の程度は、特に臨床試験において、HAQを使用して評価することができ、標準的な機器（AIMS2、SF-36）で分析されたグローバルな機能評価25。 ワークアップを完了するために、すべての症例で毛細血管内視鏡検査と抗体検査を実施する必要があります。 両方の検査と、臨床歴および身体検査が陰性であれば、一次性RFである可能性が高いです。 一方、毛細管現象が病的であったり、抗体が陽性である場合は、全身性疾患の可能性が高く、他の臨床所見がない場合でも、適切に検査・経過観察する必要があります。 数多くの研究が行われていますが、そのほとんどは、試験された治療法の有効性について十分なレベルの証拠を提示しているとは言えません。 これは、ほとんどの臨床試験が少数の症例を対象に行われ、一般に治療成績や予後が大きく異なる原発性レイノー病と二次性レイノー病の患者を含んでいるためです。 また、多くの臨床試験では、結果を分析する際にプラセボ効果を考慮しておらず、その効果は20～40％と高い34,55,60。

全身対策

症状が軽度から中程度の患者の多くでは、全身対策で十分で、薬物療法は必要ない場合があります。 患部を冷やさないだけでなく、防寒着や手袋、靴下、ブーツなどの使用により、適切な体温を維持することが重要です。 RFが感情的な引き金になっている患者さんでは、リラクゼーションテクニックがストレスの多い状況の管理に役立ちます。 一方、β遮断薬、インターフェロン、セロトニン作動薬（スマトリプタン）、アルカロイド、コカイン、カフェイン、ニコチンなど、血管収縮を引き起こす可能性のある薬剤や物質の使用は避けることが肝要である。 RFと喫煙の明確な関連性は証明されていませんが、喫煙する患者さんでは合併症の発生率が高いことが観察されています27,28。 エストロゲンの使用は、ホルモン補充療法がRF29と関連しているため、議論のあるところです。 しかし、エストロゲンはSSc30患者において内皮依存性の血管拡張を仲介することができることも確認されており、有益な効果をもたらす可能性がある。

血管拡張薬

カルシウム拮抗薬 現在、第一選択の治療法となっている。 血管拡張剤として働き、血管や心筋の平滑筋細胞へのカルシウムの侵入を抑制する31。 カルシウムチャネルに結合する箇所によって4種類のカルシウム拮抗薬が区別されるが、RF患者の治療に最も適しているのは、血管平滑細胞への選択性が高く、強心・強精神作用が低いジヒドロピリジン系である。 しかし、過剰な血管拡張の結果生じる浮腫（24%）、頭痛（17%）、潮紅（8%）、めまい（7%）、強心・強心臓作用の欠如による反射性頻脈（3%）などの副作用が頻発している26。 カルシウム拮抗薬の有効性は、さまざまな研究で実証されています。 RFの治療に対するカルシウム拮抗薬の8つの試験をレビューしたメタアナリシスでは、合計109人のSSc患者が、治療2週間後に発作の回数（平均8.3回の減少）とその強度（35％）の有意な減少を実証した32。 また、イロプロストとニフェジピンの比較試験では、後者が趾潰瘍の減少に有効であることが示された33。 合計348人のRF患者（125人はSSc）を含む、カルシウム拮抗薬とプラセボの17の二重盲検試験の別の最近のメタアナリシスでは、SSc患者の方が反応が悪かったものの、同様の結果が示された34。 ニフェジピンは最もよく研究されているカルシウム拮抗薬で、一般に1日3回10-30mgの用量で用いられるが、他のジヒドロピリジン（アムロジピン、フェロジピン、イズラジピン）35-38の研究でも後者の有用性が支持されているようである。 中でも、長時間作用型のジヒドロピリジンであるアムロジピンは、1日1回5～20mgの服用で、臨床使用において非常に魅力的な忍容性プロファイルを有しています20,39。 さらに議論の余地があるのは、ニカルジピン、またはジルチアゼムやベラパミルのような非ヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の使用で、発表された研究では一貫性のない結果となっている40-42。 RFのセカンドライン治療として、主にカルシウム拮抗薬による標準的な血管拡張療法に反応しない重症例に広く使用されています。 その作用機序は完全には解明されていない。強力な血管拡張剤、抗血小板剤であり、またあまり知られていないが、投与時間を超えて免疫調節作用や細胞保護作用を発揮する43,44。 1980年代初頭から、さまざまなプロスタグランジンがRFの治療法として研究されてきました。 選ばれた患者を対象とした非盲検試験において，プロスタグランジンE1（アルプロスタジル）は，RF発作の回数と強度を減少させ，デジタル潰瘍の治癒を改善させた． これらのデータは、RF患者55人を対象とした多施設共同プラセボ対照試験では確認されなかったが45、その後、少数のRF患者を対象とした非盲検試験により、アルプロスタジルは他のプロスタサイクリンと同様の効果を低コストで有することが実証されたようである46,47。 プロスタサイクリンI2（エポプロステノール）も、さまざまな研究でRF発作の頻度と強度を減らすのに有効であることが示されています48-50。 しかし、最も広く使われているプロスタサイクリンは、プロスタサイクリンPGI2の安定アナログであるイロプロストで、その使用は文献で最も広く支持されています51-55。 SScに合併したRF患者131人を対象とした多施設共同二重盲検プラセボ対照試験では、発作の頻度と強度が有意に減少し、虚血性潰瘍の治癒が有意に増加することが示された55。 イロプロスト静注用5試験、プロスタサイクリン経口投与用2試験、計337例（イロプロスト静注用220例）のメタアナリシスにより、RFの頻度と強度を減らし、潰瘍を改善するイロプロストの有効性が証明されています。 一方、経口プロスタサイクリンであるiloprostとcicaprostはいずれも統計的に有意な効果を示していない56-58。 その後、より多くの患者を対象とした経口イロプロストによる試験でも、有効性を示すことができず59,60、ミソプロストールやベラプロストなどの他の経口プロスタノイドも、明確な血管拡張作用を示すことができなかった61,62。 プロスタサイクリンの副作用は非常に頻度が高いが、一般に軽度であり、患者さんの忍容性もかなり高い。 さらに、プロスタサイクリンの静脈内投与の場合は、注入期間に限定され、その後すぐに消失する。 主な症状は、頭痛、顔面紅潮、顎の痛み、吐き気、嘔吐、下痢、低血圧などです。 これらはすべて血管拡張に依存し、プロスタノイドの注入に用量依存的に伴うものである。 これらの副作用を最小限にするためには、患者に過度の不快感を与えることなく、血管拡張効果が十分に得られる至適投与量に達するまで、個々の症例に応じて、非常にゆっくりと段階的に点滴速度を増加させる必要があります。 現在最も広く受け入れられているのは、冬季にイロプロストを4～6週間ごとに3～5日間間欠的に静脈内投与するもので、臨床試験においてこの薬剤はニフェジピンよりも発作の回数と強度を抑えることに一定の優位性を示している33、63.

Angiotensin-converting enzyme inhibitors. これらは強力な血管拡張剤であり、血管内皮に作用する。 1960年代の登場以来、これらの薬剤は強皮症腎クリーゼの経過を変え、現在ではSScの血管障害を予防できるのではないかと推測されています。 しかし、RFの治療におけるこれらの薬剤の経験はまばらで、改善傾向を示した研究は1件のみで、別の研究ではジギタリスの流量が増加したと報告されています65。 ロサルタン（50mg/日）とニフェジピン（40mg/日）を比較した12週間の二重盲検並行試験では、ロサルタンで治療した原発性RF患者では発作頻度と強度が有意に減少し、SSc患者ではそれほどでもないことが示された65。 現在、SScに伴うRFの第一選択治療としてルーチンに使用されていない。

α-アドレナリン阻害薬 a1アドレナリン遮断薬であるプラゾシンのRFに対する効果は2つの試験で分析されており66,67 、中程度の改善を示しているが、副作用の発生率が高いため、ルーチンでの使用は推奨されていない68。 最近、SScに関連するRF患者13人における二重盲検プラセボ対照分析により、選択的a2アドレナリン遮断薬の有用性が示唆されており、治療した患者では低温曝露後の再灌流がより迅速に行われ、虚血障害の軽減に寄与しうる69.

硝酸塩。 亜酸化窒素（NO）はRFの病態に関与する強力な血管拡張物質であり、NOドナーによる治療がこれらの患者に有効であることが示唆されています。 このため、文献にはほとんど反映されていないが、SScに伴うRFの治療において局所用ニトログリセリンが長年使用されてきた70,71.

L-アルギニンの補給。 NOの内皮基質であるL-アルギニンは、経口投与されたRFでは有効性が証明されていない。 しかし、孤立した患者で得られた結果から、L-アルギニンとニトロプルシドの動脈内投与はRFに続発する虚血障害の急性管理に有用であることが示された73,74.

5-phosphodiesterase inhibitors. 5-ホスホジエステラーゼは、プロスタサイクリンとNOによって生じる血管拡張のメディエーターであるc-AMPとc-GMPをそれぞれ阻害することによって、血管収縮を引き起こす。 そのため、これらの阻害剤は肺と全身の血管床の両方で強力な血管拡張剤となる。 シルデナフィルの最もよく知られた用途は勃起不全の治療であるが、肺高血圧症患者22名を対象とした無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験において、肺高血圧症の治療に有効であることが示された74。 その後、278名の患者（うち84名はリウマチ性疾患を合併）を対象とした試験でも、これらの患者における肺高血圧症への有効性が示された75。 ラユード現象に対する効果を評価するために特別にデザインされたものではないが、シルデナフィル76,77とタラダフィル78はともにラユード現象を改善すると考えられ、患者数の少ないオープン試験でうまく使用されている76-78。 これらのデータは、ラユード現象と虚血性潰瘍におけるシルデナフィルの有効性を評価するためにデザインされた唯一のプラセボ対照クロスオーバー二重盲検試験で確認されています73.

エンドセリン阻害剤。 エンドセリン（ET）は、SScの病態に大きく関与しているもう一つの強力な血管収縮因子である80。 肺高血圧症患者に使用されるETAおよびETB受容体拮抗薬であるボセンタンは、SScに伴うRF患者122人を対象とした多施設二重盲検プラセボ対照試験で示されたように、RFの治療および新しい病変の発生予防に有用であると思われる82。 その他の選択的エンドセリンETA受容体阻害剤であるシタクセンタンやアンブリセンタンは、現在肺高血圧症に対する有効性を検討中であり、レイノー現象の治療にも有効な可能性があるが、現在のところ研究結果はない。

セロトニン阻害剤。 セロトニンは強力な血管収縮物質であり、セロトニン作動性阻害剤はRFの治療に有用であることが示唆された。 一次および二次性RF患者53人を対象にしたfluoxetine対ニフェジピンの無作為化オープンラベル研究では、発作の回数と強度の両方において、fluoxetineで治療した患者に統計的に有意な効果があることが明らかになった83。 しかし、同じくセロトニン受容体拮抗薬であるケタンセリンの使用に関するメタアナリシスでは、RF84における本剤の臨床的有用性は認められなかった。

Calcitonin gene-related peptide（CGRP）。 これは血管拡張作用のあるペプチドで、RFの患者さんではその濃度が低下していることが分かっています。 8561＞抗凝固剤／抗凝固療法＜737＞線溶と血小板活性化に見られる変化に基づいて、さまざまな抗凝固剤治療（ASAとジピリダモール）が試みられ、矛盾する結果となっている86、87、抗凝固剤（低分子ヘパリンなど）は、ある程度の改善がみられている88。 現在、その使用に関する正式な推奨はありませんが、低用量のASAを用いた抗血小板療法はかなり普及しています。

静脈瘤の治療に使用されるペントキシフィリンなどの他の治療法は、特定の患者においてある程度の利益を示しています89。 ホスホジエステラーゼIII阻害剤であるCilostazolは上腕動脈血管拡張をもたらしたが、RFの症状には影響を与えなかった90。

抗酸化療法

酸化ストレスがRFの病因に関与しているという概念を支持する研究が増えてきており91、92、さまざまな抗酸化治療が試されたが、結果はさまざまである。 抗酸化物質のプロブコールとニフェジピンを比較した分析では、どちらの治療も発作の頻度と強度を減少させた93。 しかし、その後、さまざまな抗酸化微量栄養素（セレン、カロテン、ビタミンC、E、メチオニン）を組み合わせた二重盲検試験で効果は認められず94、アスコルビン酸を用いた別の試験では、血管内皮への効果は認められなかった95。 これらの治療法は、より早期の段階でより有用であると推測されます。 繰り返しになるが、これらの使用を支持するエビデンスはないが、潜在的な利益と副作用が少ないことから、多くの臨床家は経験的に何らかの抗酸化療法を用いることを勧めている20

Surgery

Sympathectomy は他の治療法に抵抗性の重度の RF 患者に適応されることがある。 胸腔鏡で行うことができるが、リスクがないわけではない手術法である96。 主な欠点は、長期的に見ると必ずしも有効ではないことです97。 近年では、より侵襲性が低く、一部の患者で良好な結果が報告されているデジタル交感神経切除術98への関心が高まっています99。

急性趾虚血の治療

医療上の緊急事態と考えるべきで、通常、入院が必要です。 一般的な対策としては、安静、適切な室温、必要に応じて局所麻酔薬の浸潤による疼痛コントロールが推奨されます。 また、必要に応じて一般的な抗生物質治療や外科的なデブリードメントを行うかどうかにかかわらず、防腐剤の入った閉塞性ドレッシングによって感染を防ぐことが不可欠である。 血管拡張療法としては、一般にプロスタサイクリンの静脈内投与（イロプロスト0.5-2ng/kg/min、1-3日）が選択される。 前述したように明確ではないが、患者によってはヘパリンナトリウムや低分子ヘパリンによる24-72時間の抗凝固療法が有効な場合がある。 最後に、これらの措置が有効でない場合、症例に応じて近位または趾上交感神経切除術による外科的治療を考慮することがある55。

以上のことから、RFの管理にはまず、基礎疾患として考えられる結合組織疾患を除外するための適切な評価を行い、その治療により症状を改善することができる。 寒さ対策などの一般的な対策は、どのような場合にも適用されるべきものです。 これらの推奨事項で改善されない症例には、血管拡張剤の追加を検討する必要があります。 最も広く使用されている血管拡張薬はカルシウム拮抗薬で、特にニフェジピンは遅延放出型製剤で30〜60mg/日、アムロジピンは5〜10mg/日の用量で使用されます。 これらの用量は、個々の患者のニーズと耐性に応じて増加することができる。 カルシウム拮抗薬の全量投与に反応しない重症例では、プロスタサイクリン系薬剤（イロプロスト 0.5-2ng/kg/min 3-5日間）の静脈内投与による4-8週間ごとの間欠治療が推奨される。 十分なエビデンスはありませんが、低用量のASAによる抗血小板療法がしばしば推奨されます。