偽性低アルドステロン症を引き起こすNR3C2を含む間質性4q欠失症候群

要旨

4q染色体の間質性および末端欠失は長年にわたり報告されており、存在する欠失サイズにより表現型は様々である。 臨床的特徴としては，発達遅延，成長障害，歯列不正，異形性，心異常などが挙げられる。 ここでは、NR3C2を含む4q31.21q31.23の欠失を有することが判明した偽性低アルドステロン症の乳児を提示する。 NR3C2のヘテロ接合体変異は常染色体優性遺伝の偽性低アルドステロン症1型（PHA1A）を引き起こすと報告されている。 本例は連続する間質性欠失によるPHA1Aの稀な症例であり、重複する欠失を有する患者をPHA1Aとして評価することの重要性を強調している

© 2019 S. Karger AG, Basel

Established Facts

– 4q染色体の間質性および末端欠失は、発達遅延、成長困難、デジタル差異、異形性、心臓異常などの多様な表現型を有する。

– 4q染色体にある遺伝子NR3C2の変異により常染色体優性偽陰陽性ステロン症タイプ1 (PHA1A) が引き起こされる。

Novel Insights

– 本症例は、NR3C2の欠失によりPHA1Aであることが判明した4q31.21q31.23の6.4MB欠失のまれな患者である。

– NR3C2を含む4q欠失の患者は時に微妙または最小限の症状であるのでPHA1Aの評価を受けるべきであろう。

4q欠失症候群は、成長障害、指の異常、発達遅延、自閉症スペクトラム、心臓障害、骨格障害などを含む多様な表現型であり、4q-症候群としても知られ、多くの症例が文献に報告されている。 その発症率は10万人に1人と推定されており、欠失の大部分はde novoで起こる。 これらの欠失のサイズと正確なブレイクポイントは様々で、小さな間質性欠失から大きな末端欠失まである。 ここでは、偽性低アルドステロン症（PHA）と診断された、NR3C2を含む4q31.21q31.23の6.4MBの欠失を有する新生児（OMIM 600983）を報告する。 文献上、重複欠失は稀であり、重複欠失を持つ6例のうち、4q31.23を含むのは4例のみである。2例は、マイクロアレイが利用可能になる前に核型により同定されたものである。 NR3C2はミネラルコルチコイド受容体をコードしており、アルドステロンに応答していくつかの標的遺伝子の転写を制御し、体液バランス、ナトリウムとカリウムのホメオスタシスを促進する … NR3C2 のヘテロ接合性機能喪失型病原性変異体は、常染色体優性偽性低アルドステロン症 1 型（PHA1A；OMIM 177735）を引き起こすことが明らかにされている。 間質性4q欠失症候群がPHA1Aと関連することは稀であり、我々はこの稀な状況を報告し、臨床的意味について議論する。 この白人男性は32歳の初産婦から，母体が子癇前症のため妊娠28週で帝王切開により出生した。 母体が多嚢胞性卵巣症候群のため、クロミフェンおよび子宮内人工授精の補助を受けて妊娠した。 出生前超音波検査では、臍帯が2本であることを除いて正常であった。 家族歴は、父親に言語障害歴があることが特徴的であったが、それ以外は特記すべきことはなかった。 出生時の成長パラメータは、体重1,425g（95％、Zスコア1.6）、体長40.6cm（96％、Zスコア1.7）、頭囲28cm（96％、Zスコア1.7）であり、妊娠期間中の成長パラメータは、1,000g（96％、Zスコア1.7）だった。 新生児は未熟児のため新生児集中治療室に移された。 両側鼠径ヘルニアが発見された。 この病棟では，低ナトリウム血症，高カリウム血症，高カルシウム血症，代謝性アシドーシスを含む著しい電解質異常が認められた． 電解質異常とアルドステロン濃度の上昇は、PHA と最も一致する。 腎臓および膀胱の超音波検査は正常であり、鼠径ヘルニアの修復が行われた。 PHA と診断されたため、SCNN1A、SCNN1B、SCNN1G、NR3C2 の配列決定と欠失・重複解析を含む遺伝子パネルが実施され た。 方法は、DNA抽出、Illumina MiSeq装置による次世代シーケンシング、Burrows-Wheeler Alignerを用いたヒト参照ゲノム（GRCh37/hg19）へのアライメントである。 次世代シーケンサーのリード深度を正規化することにより、用量分析を行った。 7166>

染色体マイクロアレイは、Affymetrix CytoScan HDプラットフォームの全ゲノムアレイにコピー数および一塩基多型プローブを用いて実施された。 データは2009年2月のNCBIヒトゲノムビルド37.1（hg19）を用いて解析・報告された。 アレイの結果をもとに，患者とその両親に対してCTD-2228O15プローブ（Mayo Clinic, Laboratory Developed Test）を用いて4q31.22領域のメタフェーズおよびインターフェーズのFISHが実施された。 生後5カ月頃まで経鼻胃管栄養を必要とした。 軽度の発達遅滞があり，生後2か月までに手を伸ばして物を取るようになり，生後9か月には前転から後転に一貫して移行しなかった。 生後9ヶ月の時点では、まだ支えられていない状態で座ることはできませんでした。 彼は、Early Interventionを通じて、理学療法と作業療法を含む療法を受けました。 当時の身体検査では、まばらな眉毛、正常なまぶた、鼻が上を向いた二重の鼻尖、正常な耳の外観、まばらな頭皮毛、両側の第5指臨床指数が顕著であった。 成長パラメータ（未熟児補正）は、体重6.44kg（1パーセンタイル、Zスコア-2.2）、体長64.8cm（8パーセンタイル、Zスコア-1.4）、頭囲41.7cm（3パーセンタイル、Zスコア-1.9）であった。 染色体マイクロアレイでは、NR3C2 を含む 4q31.21 から 4q31.23 までの約 6.4Mb の欠失（arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1） が認められた（図1）。 追加の病理学的なコピー数変異は確認されなかった。 この欠失はFISHでも確認され、ish 4q31.22(CTD-2228O15×1)であった。 両親とも正常なFISHパターン（ish 4q31.22(CTD-2228O15×2)）を示し、本患者のde novo起源が確認された。 図1

Discussion

我々はPHAを伴う4q間質性欠失症候群の珍しい症例を提示した。 PHA1AはNR3C2のヘテロ接合型変異または破壊によって引き起こされることが知られており、常染色体優性遺伝する。 PHA は、常染色体優性遺伝であり、不顕性感染する人もいれば、軽症で数歳までに治療が必要な人 もいる。 また、NR3C2の単一または複数のエクソンを含む大きな欠失がPHA1A患者に観察されている。

文献では、4q領域に重複した欠失を持つ人は、言語障害、学習障害、大頭症、前頭骨ボス化、上唇隆起、両軸後多指症、痙攣を有すると報告されている 。 多くの 4q 患者が文献に記載されているが、PHA と一致する特徴を持つものは 2 例のみである。 NR3C2 変異を持つ患者の中には、発症しないか、あるいは、認知されないまま軽度の表現形 態を示す者もいることから、PHA の普及率にはばらつきがあることが指摘されている。 機能研究によると、NR3C2 の変異はハプロインスフィシェンシーによって病気を引き起こすことが示されている。従って、この症例の全遺伝子欠失が PHA1A の臨床表現型をもたらしたことは驚くことではない。 以前報告された PHA1A 患者では、NR3C2 のエクソン 3-5 の遺伝子内欠失がマイクロアレイで確認され、ヘテロ接合型欠失による機能喪失が PHA1A を引き起こすことをさらに裏付けている。 PHA1Aは大多数の患者で報告されていないが、不顕性例を見逃している可能性は確かにある。 核型により 4q31.23 を含む欠失が同定された 2 例は、電解質異常の言及がない。しかし、欠失の分岐点と NR3C2 の包含（または除外）を確認するためのマイクロア レイデータは得られていない。 1990 年に発表された Opitz C 三頭筋症候群と PHA と診断された 1 例は、後に 4q28.3q31.23 の微小欠失を有し、NR3C2 の近位欠失を有すると判断された 。 また、NR3C2 を含む 4q28.3q31.23 欠失を持つ患者で、低ナトリウム血症を指摘され、この乳児は他の合併症のために死亡したという事例報告もある . 著者らは、低ナトリウム血症は NR3C2 の欠失が原因である可能性を示唆したが、PHA1A との関連は明ら かにしていない。 この症例では、低ナトリウム血症が、認識されていない PHA と関連していた可能性が高い。 NR3C2 を含む 4q 欠損のある症例では、ナトリウム濃度を注意深くモニターすることが強く推奨される

我々の症例の欠失には 37 の遺伝子が含まれているが、そのほとんどは現在認識されている臨床表現型と関連はない。 この領域では，GAB1（OMIM 604439；常染色体劣性難聴-26），SLC10A7（OMIM 611459；低身長，骨髄形成不全，側彎を伴う骨格形成不全），MMAA（OMIM 607481；ビタミンB12反応性メチルマロン酸尿症）が常染色体劣性疾患と関連していることが知られている遺伝子群である． この乳児は聴覚検査も正常で、新生児代謝検査も正常で、骨格形成不全の所見もなかった。したがって、これらの遺伝子のいずれかの変異をもう一方の対立遺伝子に保有している可能性はない。 NR3C2 以外にこの領域で常染色体優性遺伝することが知られている唯一の遺伝子は EDNRA (OMIM 131243)である。 EDNRA の機能獲得型変異は、常染色体優性遺伝の脱毛を伴う下顎顔面異形成と関連しているが、この患者の表現型にも変異のメカニズムにも当てはまらない。 NR3C2 を含む 4q 欠失を有する患者は、PHA の症状が多様であることから、内分泌学的評価を受けるべきであ る。 さらに、NR3C2 の大きな欠失を示す遺伝子パネルがあれば、より大きな連続した欠失を評価するた めにマイクロアレイを使用する必要がある。 他の 4q 欠損症例では、PHA1A の軽症例が見落とされている可能性があることは確かである。 NR3C2 の欠失が見つかった患者における臨床的な PHA の頻度について、より厳密な調査が必要である。

倫理に関する声明

患者の両親は、本症例の公表について書面によるインフォームドコンセントを得ている。

開示に関する声明

著者に申告すべき利害の対立はない。

著者貢献

すべての著者が作品の構想およびデザインに関わっている。 A.B.P.は初稿を執筆し、K.I.とA.R.が重要な修正を行った。H.M.K.は図を提供し、さらに重要な修正を行った。 本論文は、著者の責任において掲載を承認した。

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