スルホンアミド誘導体のアセタゾラミド（ACZ）は市販の利尿剤の中で最も古い薬である． 1
浮腫管理におけるその役割は、図1に示すように、腎重炭酸喪失による代謝性アシドーシスの誘発と遠位セグメントでの補液再吸収効果という二つの重要な事実のために制限されてきた。 このような事情から、本剤の使用は制限され、その管理には特別な問題があると思われる。 しかし、最近の臨床経験と文献データに基づくと、ACZは浮腫性症候群、特に心不全（HF）に対して、通常の役割だけでなく、より重要な役割を担っているというのが我々の考えである。 さらに、ACZに関する我々のコメントは、利尿剤の十分かつ効果的な組み合わせが使用されるまでは、HFは決して難治性とはみなされないという古典的な声明を再び強調するものである。
CASE 1
この症例は75歳女性で、AHT、2型DM、AF、ペースメーカー装着、肺高血圧、三尖弁逆流、軽度RFの既往がありHFで繰り返し入院しています。 pO2が54mmHg，乏尿と無麻酔，下肢の進行性浮腫，胸水と心嚢水が認められ，減圧のため再入院となった． 臨床検査では，KP + 6.4 mEq/L，Na+ 134 mEq/L，クレアチニン 4.3 mg/dLであった． 静脈血ガスではpH7.42、重炭酸22.1mEq/Lであった。 フロセミドポンプ持続注入による治療を行ったが、利尿反応は乏しく、KP + 7 mEq/Lの高カリウム血症が持続し、重度のNa+保持-Na+ p/u比126/22 mEq/Lとなった。 臨床状況が悪いため、ACZ、フロセミド、ヒドロクロロチアジドによる異なる臨床セグメントの遮断が開始された。 重炭酸濃度を22mmol/L以上に保つために1M重炭酸塩のパルス投与が行われた。 臨床的改善と利尿反応は顕著であり，20日間で30リットルの陰性化，カリウム値の正常化，クレアチニンの1.3 mg/dLへの減少がみられた． 本症例は、多区画尿細管遮断術でのみ得られた利尿反応の大きさが注目される。
CASE 1
71歳女性、DM、狭窄による人工僧帽弁、重度の三尖弁逆流、スローペースAF、ペースメーカー、肺高血圧を有する。 彼女はうっ血性心不全のため入院し、フロセミド、スピロノラクトン、カプトプリルの治療を受けていた。 入院中に下痢を呈し、その後失神と重度の徐脈を呈した。 心電図は教育的価値があるため図2に示すが、ペースメーカーの捕捉障害と尖ったT波が認められた。 臨床検査ではKP + 8.6 mEq/Lであった。 グルコン酸カルシウム，インスリン，ブドウ糖液の静脈内投与を行い，12時間後にK+ p/u = 7/14 mEq/Lの病的カリウム不均衡が持続したが心筋活性は回復した．
ケース1と同様に、重炭酸塩の使用は、ACZに「作業材料」を提供し、その効果を持続させることができるため、差動的に重要な要素となっています。
CASE 3
この症例は91歳の男性で、高血圧症、結腸癌の手術歴、肺炎、鉄欠乏性貧血がある方です。 チアジドからスピロノラクトンに変更後、数日経過してから下肢の脱力が進行したため受診した。 重症高カリウム血症（K+ 9.6 mEq/L），代謝性アシドーシス（血漿重炭酸 12.8mmol/L），クレアチニン 1.5 mg/dL が認められ，心電図では尖ったT波が検出された． グルコン酸カルシウム，インスリン，重炭酸塩による治療後，高カリウム血症と低K+ p/u = 8.3/22 mmol/Lが持続したものの，運動機能は回復した． ACZを開始し、前例と同様に炭酸水素ナトリウム1Mをパルス投与（50mmol）して炭酸水素濃度を維持し、24時間以内にカリウムの管理（4.2/64mmol/L）を正常化した
前例と同様に、この例は抗アルドステロン薬による遠位でのK+クリアランス阻害があってもカリウム排泄ができる実践的な方法として説明できる。
症例4は76歳女性で、既往にAHT、DM、脂質異常症、病的肥満、慢性心房細動、拡張型心筋症（HFで数回入院）、慢性呼吸不全、甲状腺機能低下、貧血があり、ACZ使用には支障はない。 最小限の努力での息切れと無気力症で入院した。 血漿クレアチニン値は0.66mg/dL、ナトリウム121mEq/L、カリウム3.6mEq/L、重炭酸22mEq/Lであった。 ループ利尿薬と水分制限で治療したが利尿効果は乏しく，72時間後に480mL/24hの乏尿を呈し，浮腫状態と呼吸困難の悪化が持続していた． フロセミドが効かないため，ACZ，フロセミド，ハイグロトン，スピロノラクトンで尿細管を完全に遮断し，低ナトリウム血症のため，重炭酸1Mを100mmol点滴し，血中濃度を26mEq/Lに増加させた． 48時間以内に体液収支が2リットルのマイナスとなり，10日以内にアナザルカが消失し，それに伴って水と電解質のパラメータが正常化するまで持続的に改善した． 重炭酸塩の静脈内投与は、血漿レベル22mmol/L以上（30-50mmol/日）を維持するために、必要に応じて投与量を漸増させながら継続した。 図3は、利尿剤を併用した場合のナトリウム利尿の劇的な増加を示しており、投与された重炭酸塩の量よりも明らかに多くなっている。 スピロノラクトンがACZのカリウレシス効果を調節し、過剰なKpの枯渇を防いでいることは興味深い。
ACZを維持する利尿剤関連の使用によって解決できる可能性のある問題
症例で説明したACZの主な用途は、アルドステロン遮断のある場合の難治性浮腫と高カリウム血症である。 また、他の著者は、塩素欠乏によるアルカローシス、高山病、心不全に伴う睡眠時無呼吸症候群にもこの療法を成功させている2-4
最初のケースでは、いわゆる真の難治性浮腫を指し、食事の違反や処方薬の不履行によって起こる浮腫とは別であるとした。 利尿剤治療に対する抵抗性は、複数の浮腫状態で発生する可能性があり、一般に利尿剤によって阻害されるトランスポーター活性の過剰発現および/または誘導を伴う尿細管適応性変化の発生に起因している。 これらの適応は、利尿薬の作用部位から遠位のセグメントでのNa+再吸収の直接的刺激によって直ちに、利尿後のClNa保持によって、また長期的にはいわゆる「ブレーキ現象」によって、異なるタイミングで起こる5、6。こうした状況において、利尿を開始するには明らかに悪い状況にある患者においても、異なるチューブラーセグメントに作用する利尿薬の組み合わせは非常に有効であると示されてきた。 ループ利尿薬とサイアザイド系薬剤の併用が一般的であるが、異なるセグメントに作用する利尿薬を追加することがより効果的である7, 8 。 チアジド系薬剤と遠位利尿薬の併用により、ネフロン全層に利尿作用が及ぶことになる。 将来的には、この組み合わせに5番目の要素として、集合管での水輸送にのみ作用するV2バソプレシン拮抗薬が加えられるかもしれない。
HFの特殊なケースにおいて、利尿反応は治療前の低いナトリウム分画排泄（Na+FE）と著しい相関がある。 これは、抗アンドロゲン作用がないため、Na+FEが著しく正常範囲（®）を下回る患者において特に明らかである。 最近の研究では、エプレレノンの治療効果が十分に確認されている。9-12
ACZの適用をより最新にする第二の側面は、アルドステロン受容体の競合阻害に伴う高カリウム血症の頻度が著しく増加していることに関連しており、RALES試験の発表から直接的な影響を受けている13-16。この種の高カリウム血症の解消は難しく、抗アルドステロン薬によるカリウムの尿中排除が数日間にわたるため体外除菌技術さえ必要となる。 ACZ含有製剤の使用により、症例2、3のように、非再吸収性アニオン効果によるカリウム排泄の誘導が実現される。 図4は、そのメカニズムを示したものである。 このような場合、我々が提案する組み合わせは、実質的に解決不可能な状況を緩和するために非常に有用であると考えられる。
アセタゾラミドの使用
上記のような限界から、ACZは第一選択薬として考慮されていない。 ACZの効果は、血漿中の炭酸水素濃度が正常値より低くなると、直線的に減少する。 一方，ACZの作用は高炭酸濃度において完全であり，チアジド系薬剤やフロセミド系薬剤が高用量で使用され，これらの患者が特にアルカローシスに陥りやすい場合には，非常に興味深い補完的な薬剤である。 この意味で、ACZは毎日投与する必要はなく、週に2〜3回の投与で済むということは、重要かつ実用的です。
強調すべき点は、ACZは本来アルカローシス状態で最も効果的ですが、紹介した症例のように、制御された量の重炭酸塩を静脈注射することにより、重炭酸レベルを正常に保つことでその効果を発揮することができる、という点です。 この場合、ACZに加えてループ利尿薬やサイアザイドを併用することが必要であることは明らかである。 遠位利尿薬を加えるか否かは、それぞれ浮腫またはカリウムクリアランスという望ましい効果に依存する。
アセタゾラミドの作用、薬理学および起こりうる有害作用
ACZは、主に頂膜と基底膜および近位尿細管内腔に存在する炭酸脱水酵素を阻害することにより、ナトリウム利尿、カリウム利尿、重炭酸ナトリウムを誘発する（fig. 5）. 図5はACZの尿中重炭酸濃度に及ぼす影響を具体的に示したものである。
めったに使用されないが効果的な重要な手段は、重炭酸塩を静脈注射してメカニズムを「プライミング」することである。 重炭酸塩がACZの活性を維持し、重炭酸ナトリウムの持続とそれに続く尿細管液のドラックを可能にするのである。 HFに関連した浮腫管理の有効性の観点から、また、塩分制限が行われていることを常に考慮し、時間と重症度が許す限り、以下のスキームに従って利尿剤を順次追加することを推奨する： i) CrClが> 50 mL/minの場合はチアジド、それ以下の場合はフロセミドで開始； ii) 両者を併用； iii) アルドステロン拮抗薬を追加； iv) ACZを追加する。 この順序により、高いNa+FE値（5％以上）を達成することができる。 同じ状況下でEFKが約70％であることを考慮すると、利尿剤を併用することによる明らかなリスクは低カリウム血症である。 アミロライドのようなNa:Kチャネル遮断薬やアルドステロン拮抗薬の使用で部分的に抑制できるかもしれないが、重要なのは尿量に相当する量のK補給剤を使用することである
以上のことから、今回の研究で、不必要に忘れられていた利尿薬ACZを現在の心臓病診療に直接適用するための重要な局面となった。 HF関連の難治性浮腫、アルドステロン遮断による二次性高カリウム血症、利尿剤関連アルカローシスでの使用を間違いなく推奨する」
謝辞 研究の実施に協力いただいたJimenz Díaz-Capio Fundaciónおよびスペイン腎臓学会（S.E.N）に感謝します。 このレビューに含まれる情報の一部は、2007年11月にアビラで開催されたS.E.N.-Almirall主催の腎臓内科インターンのための電解質コースで発表されたものである。