検診マンモグラフィで異常として検出される微小石灰化。

Abstract

Objectives. 本研究は、微小石灰化の評価のために呼び戻された乳房検診プログラムに参加した女性の転帰を検討し、評価時に良性の診断を受けた女性のうち、その後5年間に発見された乳癌の発生率を調べた。 方法 2003年にオーストラリアのBreastScreenプログラムに参加し、スクリーニングマンモグラフィーで検出された微小石灰化の調査のために呼び戻された235名の顧客からなるレトロスペクティブ研究である。 最初の評価で生検を必要としなかった女性を含む良性アウトカム群168人について、その後5年間の記録が入手可能であった。 結果 生検を受けた女性のうち、26.0％（）で悪性疾患が検出された。 良性アウトカム群の女性で、5年間の追跡記録が入手できた女性で、2003年に最初に想起された石灰化から生じた、その後の乳癌を発症した者はいなかった。 結論 本研究は、スクリーンで微小石灰化を検出した女性の悪性診断におけるオーストラリアのスクリーニングプログラムの有効性を強調するものである。 これは、生検や早期回収を必要とせずに、38％（）の女性を正しく良性と判定することによって達成された。 低率の開腹手術生検が実施され、最初の評価時に癌の診断が見落とされることはなかった

1. はじめに

BreastScreen Australia Programは，2年ごとにオーストラリア全土で150万人以上の女性の乳がん検診を実施している。 1993年から2011年の間，BreastScreen Australian Capital Territory and South East New South Wales（BreastScreen ACT & SENSW）はACTとSouth East NSWに住むすべての女性オーストラリア国民に無料の乳がんスクリーニングサービスを提供した。 このサービスは50〜69歳の女性を対象としているが、40〜49歳、69歳以上の女性も希望により検診を受けた。

検診マンモグラフィで検出された異常は、National Breast Cancer Centre Breast Imaging Reportが推奨する画像分類（1～5）に従って分類される。 乳房画像分類は、カテゴリー1：有意な異常なし、カテゴリー2：良性、カテゴリー3：不明確・不明確、カテゴリー4：悪性疑い、カテゴリー5：放射線学的に悪性の5分類である。 ブレストスクリーンACT & SENSWでは、スクリーニングマンモグラムで乳房画像分類が1または2の場合、良性とみなされ、クライアントは定期検診のためにリコールされることになります。 スクリーニング・マンモグラフィーで乳房画像分類が3、4、5の場合、クライアントは評価のために呼び戻されることになる。 評価クリニックでの検査には、臨床検査、画像分類の再指定を伴うマンモグラフィーの再検査、超音波検査、微細針吸引（FNA）、またはコアニードル生検（CNB）が含まれます。 CNBは、超音波ガイド下（UCNB）14～16ゲージまたは真空支援大型コア定位生検（VALCS）11ゲージとして実施される。 状況によっては、開腹手術による生検が必要となることもある。

このプログラムは、BreastScreen Australiaによって設定された国家認定基準に準拠しており、スクリーニングを受けた女性における不必要な検査を最小限にするために、初回のスクリーニングでは最大10%、2回目以降のスクリーニングでは5%の女性がさらなる評価のために呼び戻されます。

本研究の目的は、スクリーニングマンモグラムで不確定、疑わしい、または悪性の石灰化（乳房画像分類3、4、5）が確認された女性について、さらなる評価で発見される悪性の発生率を明らかにすることであった。 不確定、疑わしい、または悪性に分類されたすべての石灰化のうち、関連する悪性腫瘍の発生率は、これまでの研究で約10％～48％と報告されている. ほとんどの研究が20％～30％の悪性率を報告しているが、Farshidらによる最近の研究では47.9％という数字が示されている。

2 方法

2003年は5年間のフォローアップの機会を提供するために選択された。 BreastScreen ACT & SENSWの顧客で，スクリーニングマンモグラムで石灰化が画像分類3，4，5と報告され，検査のために呼び戻されたすべての人が対象となった。 合計235名の対象女性が特定され、その医療記録がレトロスペクティブにレビューされた。 2003年に実施されたマンモグラフィ画像は、アナログスクリーンフィルムであった。 このコホートには、石灰化のみでリコールされた女性と、石灰化に伴う密度があった女性の両方が含まれていた。

各症例について、臨床記録から以下のデータを抽出した：患者年齢、評価時に改訂された乳房画像分類、超音波所見（評価時に実施した場合）、実施したすべての検査、評価の診断結果、治療中の外科的切除時の病理のアップグレードやダウングレードはすべて記録された。 さらに、病変の大きさは、最大径を示す非拡大マンモグラフィーの図からミリメートル単位で測定された。 235人のうち40人はマンモグラフィーの原本を入手できなかったため、これらの女性は分析のこの部分から除外された。 治療時の外科的病理診断による悪性腫瘍のミリ単位の大きさを記録し、浸潤癌の場合にはリンパ節転移をデータに含めた。 良性群168名の医療記録を2003年から2005年まで調査し、その後の検診での診断、または検診間隔での乳房悪性腫瘍の発生を記録した。 BreastScreenにおける間隔癌の通知は、顧客、外科医、一般開業医からの直接のアドバイスによって得られ、また、癌登録から正式に要請される。

2003年以降、2008年4月以前に悪性腫瘍の診断が行われた場合、悪性腫瘍の位置と性質は、この研究に含めるに至った石灰化の位置と比較された。 BreastScreen ACT & SENSW評価クリニックで行われたすべての画像検査と病理検査は，標準的な品質保証手順として，2名の放射線科医と2名の病理医によって確認されている。 この研究のために、5年間のフォローアップ期間中に同側乳房に悪性腫瘍があると診断された女性の画像と病理を、第3の放射線科医が独立して確認した。

症例は評価結果に応じて4群に層別化した。(1) 良性：生検の有無にかかわらず良性と診断された病変（線維腺腫、線維嚢胞性変化、硬化腺腫、硬化乳頭腫、FNA、UCNB、VALCS、開放外科的生検後の異型性のない管状過形成など病理的に確認された良性と診断された病変もこれに該当する）。(2) 非定型：FNA、UCNB、VALCS、または開腹生検後に非定型と診断された境界病変で、非定型乳管過形成（ADH）、非定型小葉過形成（ALH）などが含まれます。 2003年（研究年）には、BreastScreen ACTでコア生検が異型小葉過形成を示した女性は、外科的切除生検の必要なく、毎年の定期検診が必要な高リスク病変と見なされた。 この方針は、その後の数年間で変更された。 また、非浸潤性乳管癌（LCIS）や異型扁平上皮病変などの境界病変はなかった(3) 非浸潤性乳管癌：FNA、UCNB、VALCS、開腹手術生検により非浸潤性悪性腫瘍（DCIS）と診断された病変。 (4) 浸潤癌：FNA、UCNB、VALCS、開腹手術生検により浸潤性悪性腫瘍（IV）と診断された狂牛病病変。

評価からFNA、UCNB VALCS、外科的開腹生検の結果、DCISまたは浸潤癌と診断された女性については、治療時の外科的切除による病理検査を行い、病変のアップグレードまたはダウングレードを検討し、この診断を最終診断結果とした。 2560>

統計解析のために、良性と非定型症例はグループ化して良性と表記し、in situ癌と浸潤癌はグループ化して悪性と表記した。 グループ間の統計的な差は両側カイ二乗検定で分析し、0.05未満の値を有意とみなした。

本研究は、ACT Department of Health Ethics Committeeおよびオーストラリア国立大学のHuman Research Ethics Committeeの承認を得た。 結果

2003年にBreastScreen ACT & SENSWで、スクリーニングマンモグラムで乳房画像分類3、4、5とされた石灰化の評価のために再呼び出しを行った女性235名であった。 顧客年齢と評価結果の分布を表1に示す。

診断の分布と評価時に実施した検査を表2に示す。

最終診断が悪性腫瘍であった女性は、FNA（FNAの71.4％に対して28.6％）またはUCNB（UCNBの100％）を受けていた可能性がより高いことが示された。 しかし、VALCSを受けた女性の大多数は良性の結果であった（76.8％）。 良性例と悪性例、開腹手術による生検の実施率に有意差はなかった。

表3は，評価時に帰属する乳房画像分類の改訂版である。 ほぼ半数（39.1％、）が改訂版乳房画像分類1または2で、さらなる検査は不要であった。 悪性転帰の女性のみが画像分類5を与えられ、そのような女性は分類4の60.9％を占めた。 良性転帰の女性は、分類3の87.3％に寄与した（一方、悪性転帰は12.7％であった）。

評価診断の分布と石灰化病巣の最大径を表4に示した。 良性群では、直径11mm未満の石灰化病変を持つ女性が多かった（165人中75.2％）のに対し、11mm以上の病変を持つ女性は24.9％（165人中）であった。 悪性群では、石灰化の大きさが11mm未満が46.7％（30人中）、10mm未満が53.3％（30人中）であることが示された。

良性として報告した女性191人と非典型結果を与えられた女性6人のうち，168人は今後のスクリーニング情報を入手できた（女性29人には今後の情報はなし）。 この168人のうち，将来の検診情報があった5人（3.0％）が5年間の追跡期間（2003～2008年）に悪性腫瘍が発見された。 1人の女性は、スクリーニング後の2007年に、この研究の対象となった同側乳房の石灰化に隣接する星状病変を伴って呼び戻された。 この星状病変は、浸潤性乳管癌グレード2であり、関連する非石灰化DCISが存在することが示された。 隣接する石灰化は、2003年の評価では生検されていなかったが、2007年の2回目の診察で、これらの石灰化は良性の線維嚢胞性疾患と一致することが確認された。 さらに、1人の女性は、2003年にリコールされた石灰化の上後方に生じた新しい石灰化群に、核グレードの高いDCISを伴う浸潤性乳管癌グレード3であることが判明した。 その後，以前に評価されたこれらの石灰化の生検により，良性の間質性石灰化と偶発的な非石灰化低悪性度DCISの存在が示された。 残りの3例の悪性腫瘍は、この研究に含まれることになった石灰化とは無関係の対側乳房の部位であることが示された。

評価を必要とする石灰化がスクリーンで検出された全女性における悪性腫瘍の発生率は16.1%であった()。 これには、生検による転帰確認のある女性もない女性も含まれていた。

スクリーニングで石灰化が検出され、評価時に病理診断を受けた女性における悪性腫瘍の発生率は26.0％（）であり、先行研究（20～30％）と同等であったが、最大47.9％を記録した他の研究ほど高くはなかった。 我々の研究は、微小石灰化の評価のために最初に呼び戻されたすべての女性について、生検を必要とせず画像診断と臨床検査のみで良性診断を受けた女性を含め、その後の悪性腫瘍の発生について5年間の追跡調査を行った点がこれまでの研究とは異なっている。 これは、評価結果の妥当性を確認するために行ったものである。 さらに、その後診断された悪性腫瘍の中に、評価した石灰化と同じ部位にあったものがあるかどうかを、2003年に判断した。

先行研究では、生検を行わず画像診断と臨床検査のみで良性の結果を得た女性のリコール後の追跡調査は行われていないため、これらの研究の女性でがん診断の見逃しが増えている可能性があるかどうかは不明であった。 悪性腫瘍率の差は、我々の研究のデザインの違いによって必要とされたサンプルサイズの小ささにも影響されたかもしれない。 我々の研究における開腹手術による生検の実施率は6％と低い。 悪性率が高いとされる先行研究において、外科的開腹生検の割合が高いかどうかは明らかではない。

Microcalcification is the most common mammographic feature of DCIS, occurring in 80%-90% of DCIS with mammographic abnormality …微小石灰化はDCISの最も一般的なマンモグラフィーの特徴である。 本研究で確認されたすべての悪性腫瘍のうち，in situ癌（DCIS）の発生率は13.9％（）であり，浸潤癌の発生率12.5％（）よりも高い。 これらのデータは、スクリーニングマンモグラムでは石灰化が浸潤癌よりもDCISに関連する可能性が高いという広く発表されている見解と一致している 。 DCISは、マンモグラフィ検診の普及以来、ますます診断されるようになり、浸潤性悪性腫瘍との関連から重要な存在である 。 DCISの病理診断には、一般に悪性細胞の形態学的分化の度合いに基づいて割り当てられる核グレードの評価が伴います。 DCISの核グレードは、再発の可能性とDCISから浸潤癌への進行を予測することが示されている。 DCISの全症例のうち、病理学的に高核グレードと診断された症例が最も多く（50％）、次いで中核グレード（30％）、そして最後に低核グレード（20％）であった。 先行研究では，DCISの症例で同様の分布が見られた。 これは主に、高核グレードDCISの特徴（細胞分化の低下や壊死など）が、マンモグラフィーの異常、特に石灰化の診断を容易にするためである。

石灰化はまた、悪性の可能性が不確かな境界乳房病変である非定型乳房病変と関連していることが分かっている。 針生検と外科的生検後の最終診断のうち，6例（2.6％）が非定型であり，ALHとADHが同じ割合であった。

臨床検査と画像診断のみで良性と判断された全例と病理診断で良性と診断された全例で，最終結果のうち最も多い割合を占めていたのは良性病変（81.3％， ）であった。 これは，微小石灰化の大部分は良性であるが，時に悪性腫瘍と関連するため，調査が必要であることを示した先行研究と一致するものである。

スクリーニングでマンモグラフィ石灰化が検出された女性の評価時に実施された検査は、最終的な評価結果によって異なることが明らかになった。 VALCSは最もよく実施された検査であり、良性、非定型、carcinoma in situの症例が他のどの検査よりも多くこの検査を受ける割合が高かった。 VALCSは、乳房画像分類が3、4、5の石灰化症例の組織診断を行う上で、開腹生検に代わる信頼性の高い方法と考えられている。 また、開腹生検が必要となることはほとんどなかった（5.8％、）。 このことは、VALCSがこのスクリーニングプログラムにおける石灰化の評価において、open surgical biopsyの効果的な代替手段として活用されていることを示している。

BreastScreen ACT & SENSWでマンモグラフィ乳房異常の報告に使用されている乳房画像分類システムは、オーストラリアのスクリーニングセンターでマンモグラフィを分類するための標準的な乳房画像用語集として設計されたものです。 このシステムは、北米で使用されているBreast Imaging Reporting and Data Systems（BI-RADS）とは異なり、7段階ではなく5段階の等級付けシステムであり、スクリーニングマンモグラムに適用されるように設計されている。 この研究では、評価時に乳房画像分類が1または2とされた女性は良性とみなされ、FNA、UCNB、VALCS、または開腹外科的生検は不要であった。 乳房画像分類が3、4、5と判定された女性は、さらに何らかの検査を受け、その多くはVALCSであった。 最終結果が良性であった症例はごく一部（4.6％）であり、乳房画像分類4とされた症例はなく、乳房画像分類5とされた症例はなかった。 良性症例に乳房画像分類3が割り当てられた割合は、悪性症例に比べ有意に多かった（）。 この研究は、スクリーニングマンモグラムの報告に使用される乳房画像分類システムを検証するものである。 浸潤癌の女性の悪性腫瘍の寸法を示すデータでは、76％が15mm以下の大きさであり、検診プログラムの中で小さな癌の早期発見が成功していることが強調された。

この研究の2人の女性は、その後、2003年の評価で良性と判断された石灰化に隣接する部位に浸潤性乳管がんが検出されたことが判明した。 これら2名の顧客は，臨床検査と画像診断のみで石灰化が良性（乳房画像分類カテゴリー2）と見なされたため，2003年には生検を受けなかった。 その後の評価（最終的に悪性という結果）で、両女性は以前に評価した石灰化部位を再検討し、当初の石灰化部位はその後の悪性腫瘍とは無関係であることが示された。 この印象を確認するために、2つの独立した放射線学的見解が求められている。 5年間の追跡期間中に、3人の女性が対側乳房に悪性腫瘍を発症した。 したがって、初診時に石灰化の生検を受けなかった女性を含め、将来のスクリーニングで乳房悪性腫瘍と診断された5人（2.1％）のうち、この研究に含めるきっかけとなった病変から癌が発生した者はいなかった。

石灰化の範囲、形態、および分布は、その病因を予測するのに用いることができる …。 微小石灰化の病変部の最大径と評価結果を比較した。 良性例では悪性例に比べ，石灰化の病変の直径が0～5mmであることが有意に多かった（）。 ある先行研究では、微小石灰化がより広い範囲に及んでいれば、悪性に関連する可能性が高いことが示唆されている 。 これは、悪性石灰化の病変の直径が極めて多様であった我々の研究においては当てはまらない。 石灰化の形態は本研究では評価されなかった。 本研究の主な制限は、オーストラリアの1つのBreastScreenサービスからの1年間の情報の小さなスナップショットしか提供していないことである。 この研究の結果は他の地域にも一般化できるかもしれませんが、他のBreastScreen地域サービスを含む、より大きなサンプルサイズを取り入れたさらなる研究が有用でしょう。 この研究のもう一つの限界は、女性の追跡調査への損失である。 2003年以降に検診を受けなかった女性は29人であった。 これは全標本の12.3％にすぎないが、すべての女性について5年間のフォローアップデータがあることが望ましいと思われる。 BreastScreen ACT & SENSWがカバーする地理的範囲が狭いことは、フォローアップ情報を得るのに有利である。この地域でスクリーニング間隔中にクライアントが乳癌の治療を受けた場合、我々の経験では通常外科医または一般開業医のいずれかによってBreastScreenプログラムが通知されるからである。 州と準州のがん登録も、私たちの検診プログラムで定期的にチェックし、間隔をおいてがんが発生した可能性のある女性について調べています。

5. 結論

マンモグラフィによる石灰化の評価とNBCC乳房画像分類による分類は、スクリーニングマンモグラムの異常の可能性を評価する上で不可欠な部分である。 本研究における微小石灰化のマンモグラフィ異常と関連する悪性腫瘍の発生率は、一部の研究者が示した結果と同等であり、他の研究者よりも少なかった。 サンプルサイズが一役買っているのかもしれない。 先行研究では、悪性率の高さが、開腹手術による生検の割合の増加と関連しているのか、それとも最初の評価で癌診断が見落とされたのか、明らかではない。

この研究は、生検がなかった人と生検診断を受けた人の両方を含む良性の結果を得た、さらなる評価のために呼び戻した女性を5年間のフォローアップ期間にレビューしている点で他の研究と異なっている。 この研究は、FNA、UCNB、VALCS、および開腹外科的生検を乳房画像分類が3、4、5の病変に限定することに基づく評価プロトコルが、石灰化を伴うすべてのリコール女性にとって有効な戦略であることを実証するものである。 また、核グレードの高いin situ乳管がん病変が、この乳房スクリーニングプログラムを通じて診断されたin situがんのかなりの割合を占めていることも確認された。 検出された浸潤癌の大部分は、外科的治療の病理検査で示された15mm未満の小さなものであった。

本研究は、スクリーニングで検出された微細石灰化で想起される女性における悪性腫瘍の診断、特に長期追跡調査によって決定される癌診断の見逃しの証拠がない小さな浸潤癌の診断におけるオーストラリアのスクリーニングプログラムの有効性を強調するものであった。

利益相反

A． M. BicknellとG. J. HazanはBreastScreen ACTに雇用されている。

謝辞

著者らは、このプロジェクトに協力したSusan Bell博士とBreastScreen ACT & SENSWのスタッフに感謝したい

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