核酸アナログ逆転写酵素阻害剤
Lamivudine (Epivir.X) Lamivudine (Nucleosid Analogue RTXInhibitors) Nucleosid analog (Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase) Nucleotide analogue Revers Transcriptase Inc, 3TC）
動物実験
発がん性
ラミブジン（3TC）は、あるin vitro試験で弱い変異原性が認められたが、ラットでは標準投与量のヒトで観察される35～45倍の曝露量でin vivo遺伝毒性を示す証拠は得られなかった。 長期的な動物実験では、標準的な用量を受けたヒトに見られる曝露量の10倍（マウス）および58倍（ラット）の曝露量において、発がん性の証拠は示されなかった1。
生殖・受胎能
3TCを1日4,000mg/kgまで投与したラットでは、血漿中濃度がヒトの標準量の47～70倍となったが、受胎能に障害はなく、離乳までの子の生存、成長、発達に影響は認められなかった1,2。
催奇形性/有害妊娠影響
ヒト血漿中濃度の35倍の3TCの血漿中濃度でラット及びウサギにおいて3TCによる催奇形性を示す証拠は存在しない。 ウサギではヒトの治療曝露量と同程度の曝露量で早期胚致死が認められたが、標準用量のヒトで観察される曝露量の35倍の曝露量のラットでは早期胚致死は認められなかった1
胎盤および母乳通過
妊娠ラットの試験では、3TCは胎盤を通して胎児に移行した1。
妊娠中のヒトでの試験
薬物動態
分娩前（114例）、分娩中（123例）及び産後（47例）の妊婦228名の検体から得られた分析で、全ての参加者が1日1回又は1日2回の標準量の3TCを投与されたとするもので、その結果は、以下のとおりである。2の女性は、妊娠中の見かけのクリアランス率が産後よりも22％高かったが、その結果、妊婦の3TC曝露量は治療量以下ではなく、非妊娠成人の既報の曝露量に比較的近いものであった。2
胎盤・母乳通過性
3TCはヒトでは容易に胎盤を通過し、母体血漿濃度と同程度の臍帯血濃度を達成する。3 123組の母子を対象とした研究では、胎児-母体曲線下面積（AUC）で表される胎盤移行性は0.86であった。 2 胎児による3TCの尿中排泄は、3TCの羊水中への蓄積を引き起こす可能性がある4
3TC はヒト母乳中にも排泄される。 ケニアで行われたジドブジン、3TC、ネビラピンの併用療法を受けた授乳婦67人の研究では、母乳中の3TC濃度の中央値は1,214ng/mLで、血漿中の濃度に対する母乳中の3TC濃度の中央値の比率は2.56だった5。母乳を通じてのみ3TCに曝露された乳児では、血漿中の3TC濃度の中央値は23ng/mL（野生型HIVに対する3TCの阻害濃度50%＝0.6-21ng/mL）であった。 マラウイで3TCとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエファビレンツとの併用投与を受けた授乳婦の別の研究では，出産後1カ月（3.29倍）および12カ月（2.35倍）に母乳中の3TC濃度が母親の血漿中よりも高くなった． 一方、生後6ヵ月および12ヵ月の乳児血漿中3TC濃度の中央値は、それぞれ2.5 ng/mL（四分位範囲2.5-7.6）および0 ng/mL（同0-2.5）に過ぎなかった6。 4393>
催奇形性／妊娠副作用
Antiretroviral Pregnancy Registry（APR）への前向き報告に基づき、FDAは、ラミブジンの全リスクと米国における背景出生異常率の間に差が存在しないと結論付けています1。
フランスの大規模コホートでは、最初の3ヶ月間の3TC曝露は、全体的な先天性異常のリスク増加（調整オッズ比 = 1.37; 95%信頼区間 , 1.06-1.73 ）と関連したが、特定の器官系の異常や特定の先天性異常のリスクはなかった7。 しかし、抗レトロウイルス妊娠レジストリは、3TCへの第1期曝露を十分な数でモニターしており、全体的な先天性欠損症のリスクの少なくとも1.5倍、心血管および泌尿生殖器の欠損症のリスクの少なくとも2倍（一般集団においてより一般的なクラスの先天性欠損症）の増加を検出しています。 3TCでは、このような先天性異常のリスクの増加は観察されていません。 APRに報告された3TCの初回曝露例のうち、先天性異常の有病率は、米国疾病対策予防センターのサーベイランスに基づく米国人口における全有病率2.7％に対し、3.1％（5,353人中167人；95％CI、2.7〜3.6％）でありました8。
抗レトロウイルス剤妊娠登録データの解析により、ラミブジンを含むレジメンを使用した場合、ラミブジンを含まない抗レトロウイルス剤を使用した場合よりも自然流産、人工流産、早産のリスクが低いことが示されました9。
その他の安全性情報
HIV感染女性から生まれたHIV感染していない乳児を対象とした米国の大規模コホート研究において、妊娠中の3TC曝露は、評価した成長、聴覚、言語、神経、神経発達、代謝、血液学／臨床化学及び血液乳酸ドメインのいずれかにおける有害事象リスクの増加とは関連がなかった10。
表10より抜粋
注：FDC錠を使用する場合、FDC錠の個々の薬剤成分の妊娠中の投与と安全性に関する情報は、付録Bの他のセクションと表10を参照すること。
| 一般名 （略） 商品名 |
剤形 | 用法用量 | Dosing | 妊娠中の使用 |
|---|---|---|---|---|
| ラミブジン （3TC） エピヴィル （3TC/TDF） チムドク(3TC/ZDV) Combivir (3TC/DOR/TDF) Delstrigo (3TC/DTG) Dovato (3TC/ABC) Epzicom (3TC/EFV/TDF) Symfi (3TC/EFV/TDF) Symfi Lo (3TC/TDF) Temixys (3TC/ABC/DTG) Triumeq (3TC/ABC/ZDV) Trizivir Note: 一部の剤形には後発品がある |
3TC（エピビル）d 錠剤：
内用液：
3TC/TDF（Cimduo):
3TC/ZDV （コンビビル）：d
3TC/DOR/TDF （デルストリーゴ）：
3TC/DTG （ドバト）：d 3TC 300mg/TDF 200mg 錠 3TC/ZDIV （コンバイビル）：d
3TC/ABC（Epzicom）：d
3TC/EFV/TDF（Symfi）：
3TC/EFV/TDF（Symfi Lo）：
3TC/TDF (Temixys):
3TC/ABC/DTG (Triumeq):
3TC/ABC/ZDV (Trizivir).TM:3TC 200mg/EFV 300mg/TDF 200mg 錠 3TC/TDF (TM:TM) (Trizivir):d
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Standard Adult Doses 3TC (Epivir):
3TC/TDF (Cimduo):
3TC/ZDV (コンビビル):
3TC/DOR/TDF (デルストリーゴ):
3TC/DTG (ドバト).を服用。
3TC/ABC（Epzicom）：
3TC/EFV/TDF（Symfi or Symfi Lo）:
3TC/TDF (Temixys):
3TC/ABC/DTG (Triumeq): 3TC/TDF (Temixys):
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胎児への高い胎盤移行性b HBVの治療用に特別に開発された3TC製品（e.g…, Epivir-HBV）には、HIVの治療には適さない低用量の3TCが含まれています。 |
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a 腎不全または肝不全のある患者では、個々のARV薬の投与量を調整する必要があります（詳細は、成人および青年期抗レトロウイルス薬ガイドライン付録B、表10を参照してください）。 Key.B: Key: 3TC = lamivudine; ABC = abacavir; ARV = antiretroviral; DOR = doravirine; DTG = dolutegravir; EFV = efavirenz; FDC = fixed-dose combination; HBV = hepatitis B virus.の略。 PK = pharmacokinetic; TDF = tenofovir disoproxil fumarate; ZDV = zidovudine |
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- Lamivudine (Epivir) . 米国食品医薬品局（Food and Drug Administration. 2019. で入手可能です。 https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
- Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. 228人の女性による集団研究におけるラミブジン薬物動態に対する妊娠関連の影響. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
- Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. ヒト免疫不全ウイルス1型感染妊婦とその子孫におけるラミブジン単独またはジドブジンとの併用時の薬物動態と抗レトロウイルス活性……………………………………… J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
- Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women（ヒト免疫不全ウイルス感染妊婦におけるラミブジンの母胎移動と羊水蓄積）。 Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
- Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. 高活性抗レトロウイルス療法を受けている母親の授乳中の乳児における抗レトロウイルス剤の濃度. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
- Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. マラウイにおけるオプションB-plusアプローチで登録した母子におけるテノホビル、ラミブジン、エファビレンツの濃度を測定した。 J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. で入手可能。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
- Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. 抗レトロウイルス療法への出生前の曝露と出生異常の関連：フランス周産期コホート研究（ANRS CO1/CO11）の分析. PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
- Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee（抗レトロウイルス薬妊娠登録運営委員会）. 1989年1月1日～2019年1月31日のAntiretroviral Pregnancy Registry international interim report. ウィルミントン、ノースカロライナ州。 レジストリ・コーディネーティング・センター。 2019. で入手可能。 http://www.apregistry.com/
- Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry.妊娠中のアバカビルとラミブジンの曝露と非欠陥妊娠アウトカム：抗レトロウイルス妊娠レジストリのデータ。 J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. で利用可能。 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
- Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. トリガーベースのデザインを用いた妊娠中の抗レトロウイルス剤曝露とHIV曝露非感染乳児および小児の有害アウトカム。 AIDS. 2016;30(1):133-144. で利用可能。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.