統合失調症治療におけるアリピプラゾールの使用。 コンセンサスレポート
非定型抗精神病薬のベネフィット／リスクプロファイルが従来薬よりも優れていることから、統合失調症全般の第一選択薬としてだけではなく、許容できない有害事象（主に従来薬のEPS）を経験している患者、満足な症状管理を経験したことのない再発患者、他の薬剤で安全性の問題を経験した患者に非定型薬を使用すべきとの勧告がなされています。 アリピプラゾールは、その良好な有効性と副作用プロファイルから、統合失調症の第一選択薬の一つとして位置づけられ、特に初発の精神病患者や他の抗精神病薬投与中に副作用の問題を経験した患者にとって魅力的な選択肢となる可能性があります。 アリピプラゾールは、1日1回の服用が可能で、食事の有無にかかわらず服用できる便利な薬剤です。 特に、外来で実施されたアリピプラゾールの有効性に関する8週間の臨床試験である米国BETA（Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole）の薬の好み評価では、64％の患者さんと55％の介護者が、アリピプラゾールは以前の薬よりもずっと良いと最高の薬の好み評価を与えています。 BETA試験では、統合失調症または統合失調感情障害の外来患者1200人が、有効性が十分でない、または副作用に耐えられないという理由で、これまでの抗精神病薬からアリピプラゾールに変更された。 また、別の患者群（n=302）では、アリピプラゾール以外の抗精神病薬（オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン）に変更されたが、この群では患者34％、介護者19％のみが前薬よりはるかに良い薬に変更したと考えた。
今回の合意文書での勧告は、統合失調症の治療専門家が実際の臨床現場でアリピプラゾールに触れて得た臨床経験に基づいて書かれています。 本ガイドラインの主な目的は、統合失調症治療におけるアリピプラゾールの使用について、単純かつ明確な適応を提供することである。 本ガイドラインでは、急性期の治療と再発予防のための長期維持療法という2つの明確な治療段階が考慮されています。 アリピプラゾールの最適な投与量は、各患者の特徴、症状、治療環境に応じて異なることを強調しなければならない。 年齢、治療歴、薬剤感受性、家族歴、合併症、併用治療などの要因をすべて考慮しなければならない。 年齢、性別、人種、腎・肝機能障害に基づく用法・用量の調整は日常的には行われませんが、ケトコナゾールなどのチトクロームP450酵素（CYP）3A4阻害剤、フルオキセチンやパロキセチンなどのCYP2D6誘導剤を併用する場合は通常のアリピプラゾール用量の少なくとも半分に減量することが必要です。 カルバマゼピン等のCYP3A4誘導剤を併用する場合は、アリピプラゾールの投与量を増やす（カルバマゼピンの場合は2倍に増量する）必要がある。 アリピプラゾール治療中の統合失調症における随伴症状や副作用の管理は表2に記載されており、以下に述べるすべての患者群に適用される。 我々の推奨は、最近の英国コンセンサスガイドラインのものと同様であり、またBETA試験で報告された実践を反映している。
活動性精神病は患者の機能状態とQOLに悪影響を及ぼし，関連する行動は自分や他人の安全を脅かす可能性がある。 急性期の治療の目的は，陽性精神病症状と激越を迅速に緩和し，その後，安定化させ，長期維持療法に備えることである。 薬物治療の開始が遅れると長期的な転帰が悪くなるため、急性症状のある患者への迅速な介入は非常に重要である。 この文脈でもう一つ重要な点は、精神分裂病の治療は生涯にわたるプロセスであるということである。 いかなる精神分裂病治療も、可能であれば最初から長期維持期を考慮してデザインされるべきです。 私たちは、患者とその家族が協力的な治療関係を築くことによって、治療同盟を発展させることの重要性を強調します。
統合失調症の初回エピソードを経験した患者は、治療による有害事象に対してより敏感であると考えられ、その結果、将来の治療継続や長期予後に影響を与える可能性がある。 アリピプラゾールの良好で管理しやすい安全性・忍容性プロファイルは、このような患者さんにとって特に有益であると、英国コンセンサスグループと同意見です。
イタリアでは、アリピプラゾールは5mg、10mg、15mgの用量があります。 製造元は、初期投与量を10～15mg/日、目標投与量を15mg/日と推奨しています。 臨床試験において、アリピプラゾールは10～30mg/日の用量範囲で有効であることが示されており、用量設定試験において、推奨される10～15mg/日の目標用量よりも高い用量は必ずしも高い有効性を示していないが、患者によっては15mg/日の用量から漸増することが必要となる場合がある
いずれの急性期の治療開始時にも、興奮をコントロールすることは非常に重要である。 アリピプラゾールは鎮静薬ではなく、ヒスタミンおよびムスカリン受容体への親和性が低いため、アリピプラゾールによる治療を受けた患者は、不安または激越をコントロールするために鎮静薬による治療が必要となる場合がある。 ベンゾジアゼピン系薬剤やヒドロキシジン、ニプラジン、ジフェンヒドラミン、クロルプロマジンなどの抗ヒスタミン作用や抗コリン作用を有する薬剤（神経遮断薬2剤の使用が適応となる治療抵抗性患者の場合）をアリピプラゾール療法に追加することが推奨されています。 また、ほとんどの急性期入院患者には、低用量よりも鎮静作用が強いと考えられるアリピプラゾール30mg/日を考慮することが提案されている。 アリピプラゾールによる治療は入院でも外来でも開始することができるが、外来患者の場合は最大投与量までゆっくりと進行させることが推奨される。 他の抗精神病薬と同様に、アリピプラゾール治療を開始した外来患者は、治療開始後2〜3週間は電話などで介護者と連絡を取りながら定期的に観察することが必要である。 表3は、我々の経験上、統合失調症患者の急性期エピソードの管理に有効であったアリピプラゾールの投与量と投与スケジュールの提案の概要である。
治療歴のない患者および無薬物患者。 治療を受けていない患者は一般的に初めて精神病エピソードを経験しているため、急性期のエピソードの重症度を下げるために迅速な介入が不可欠である。しかし、統合失調症の診断が正しいかどうかを確認することも同様に重要である。 一般に、統合失調症の診断が確定した後、アリピプラゾールを第一選択薬とした場合、初発患者は10〜15mg/日の開始用量で治療する必要がありますが、薬剤感受性が高い患者においては、5mg/日で1〜2週間開始し、その後10または15mg/日に増量する必要性を評価することが推奨される場合があります。 アリピプラゾールは推奨される治療用量では顕著な鎮静作用を示さないため、特に興奮性の患者では追加的な鎮静が必要となる場合がある。 ベンゾジアゼピン系薬剤（ロラゼパム）はこのような場合に広く使用されている。 あるいは、バルプロ酸やガバペンチンなどの薬物が、興奮をコントロールするために使用されてきた。 興奮し、攻撃的な未治療の患者では、可能であれば病院で治療を開始し、その後の用量調節は症状が安定した時点で外来で行うことが望ましい
現在は薬物を使用していないが、かつて抗精神病薬による治療を受けたことがある患者における急性症状の発生は、15mg/日の初期投与が必要かもしれない。 興奮のコントロールが大きな問題となる場合は，入院2日目に鎮静作用のある最大量の30mg/日を投与することが可能である。 アリピプラゾールの高用量投与で忍容性に問題が生じた場合は、減量（30mg/日から15mg/日、または15mg/日から10mg/日）を推奨する。 我々の経験では、アリピプラゾール30mg/dayは一般的に忍容性が高く、10～30mg/dayの範囲で副作用の発生に有意差は認められませんでした。 上記のように、急性期の興奮をコントロールするためにロラゼパムを使用すると良好な結果が得られる。また、バルプロ酸やガバペンチンなどの薬剤を使用することも可能である。
低/非協力的な患者。 現在処方されている抗精神病薬の治療中に再発したlow/non-compliant患者では、治療を中断した時期（無薬期間）と治療を中断した理由を確認することが重要である。 コンプライアンス低下／非遵守の理由としては、症状の残存や難治性、治療の副作用などが考えられる。 このような患者群では、以前の抗精神病薬の使用と、異なる神経伝達系への影響の可能性に注意することが重要である。 以前に投与された薬剤が強い抗ヒスタミン作用や抗コリン作用を有していた場合、離脱症状が生じることは珍しくない。 そのため、再発時には鎮静剤（ベンゾジアゼピン系）の併用が推奨される。
低用量/非服従患者に対するアリピプラゾールの用量は、薬物を使用していない興奮状態の急性期患者に対する推奨用量と同様である。 興奮のコントロールが問題となる場合、病院では2日目に最大量の30mg/日を達成することができる。 安全性の観点から、外来では、興奮性の低い/非協力的な急性期の患者には、初期用量として15 mg/日を投与し、治療に対する臨床的反応に応じてより徐々に30 mg/日に増量するとよい。
興奮性のない患者では、初期用量として10 mg/日を推奨し、2週間後に評価を行って必要ならば15 mg/日に増量する。 治療効果が不十分な場合は、30mg/日まで増量することができる。
統合失調症患者の再発を防ぐには、急性期エピソード後の患者の安定後に抗精神病薬治療を継続することが重要である。 しかし、他の抗精神病薬（一般的には第2世代の抗精神病薬）による維持療法を受けている比較的安定した患者であっても、治療効果の不足や治療固有の副作用のためにアリピプラゾールへの切り替えが必要となる場合があります。 このような副作用には、EPS、体重増加、高血糖、高脂血症、心血管疾患、血清プロラクチン増加などが含まれることがあります。 その他の理由としては、コンプライアンスが低い、治療に対する反応が不十分、QOLが満足のいくものでないなどが考えられます。 アリピプラゾールの主な長所は、陽性症状および陰性症状に対する有効性、認知機能、EPS、体重、脂質プロファイル、プロラクチン値に関する良好な忍容性プロファイルです。 安全性に関しては、アリピプラゾールの良好な代謝プロファイルは、長期的な治療において重要な要素となり得ます。 また、臨床的に有効な用量（10mg/日および15mg/日）において鎮静作用がないことは、アリピプラゾールの維持療法を継続する動機付けとなる可能性があります。 維持療法を検討する際には、陽性および陰性の主症状がコントロールされれば、薬物療法と心理社会的治療の組み合わせにより、患者は大きな恩恵を受けることも忘れてはならない。 この戦略は、アリピプラゾールの幅広い作用によって促進される社会的機能の改善の可能性を、患者が最大限に活用できるようにするものである
Switch Strategy。 抗精神病薬による治療中に、薬物の効果が得られないため、あるいは疾患の進行のため、再発が起こることがある。 再発が治療の不適切な適用の結果である場合、薬物を切り替える前に、以前の抗精神病薬治療を調整し、再評価する必要がある。 同様に、治療法を変更する前に、コンプライアンス違反の理由を理解する必要がある。
現在薬物療法を受けている患者の治療レジメンを変更する場合，受容体プロファイルの異なる抗精神病薬に変更することで起こりうるリバウンド反応を回避する戦略を採用することが重要である。
表4は，他の抗精神病薬からアリピプラゾールへ切り替える際に推奨される戦略の概要を示したものである。 安全な切り替え方法は複数あるが、可能であれば、元の薬剤の漸減を含む慎重かつ漸進的なアプローチを採用することを提案する。 また、安全性の観点から、他剤による十分な維持療法中に再発した興奮状態の外来患者には、入院患者よりも低い用量（15mg/日に対して10mg/日）からアリピプラゾールを投与することを推奨しています。 興奮性のない入院患者や急性期外来患者には、興奮性のある外来患者と同様のスイッチ戦略が有効であろう。 アリピプラゾールは他の抗精神病薬に比べてヒスタミン作用とコリン作用が著しく低いため、切り替えが急すぎると、特に以前の抗精神病薬が抗ヒスタミン作用や抗コリン作用を有していた場合、離脱症状が見られることがある。 このような有害事象は抗コリン作用や抗ヒスタミン作用のある薬剤の投与によって抑制することができますが、抗コリン作用や抗ヒスタミン作用の強い薬剤からの切り替えは、精神病の再出現や激越、アカシジア、不安、不眠をまねく離脱症候群を誘発しないよう、4～6週間、前薬剤とアリピプラゾールを併用しながらゆっくり行うことが必要です。
アリピプラゾールへの緩やかな切り替えを採用するもう一つの理由は、アリピプラゾールはドパミン受容体の部分アゴニストであるため、最初の抗精神病薬を早く休薬すると、ドパミン受容体がアップレギュレートした環境を残し、過度のドパミンアゴニスト活性を発揮する可能性が考えられるからである。
さらに、アリピプラゾールの半減期が長いため、最初の薬剤を突然中止した場合のドパミン遮断の急速な減少を十分に補うために、抗ドパミン作用活性を十分に発揮するには7～10日間までの治療が必要な場合があります。 抗精神病薬治療中の興奮は、その薬が有効でないことの表れであると誤って解釈されることがある。 抗精神病薬は一般に1〜2週間後に定常状態に達するので、この期間中に精神分裂病の増悪を反映するような症状がないかどうか監視し、コントロールすることが望ましいことを認識することが重要である。 アリピプラゾールへの切り替えは保守的に行うべきであり、抗精神病薬全般の切り替えについても保守的に行うべきであるとする文献の勧告に合致しています。
アリピプラゾールへの切り替え戦略は、クロザピンからの切り替えの場合とは異なるアプローチをとる。 クロザピンは他の治療に抵抗性のある患者に限定されるため，他の抗精神病薬への切り替えはクロザピンに関連する重篤な副作用がある場合にのみ推奨されるべきである。 クロザピンからアリピプラゾールへの切り替えは、非常にゆっくりと行う必要があります。 場合によっては、切り替えが完了するまでに数ヶ月かかることもある。 このような状況での臨床経験はやや限られており、クロザピンを完全に排除することは困難であることが分かっています。 しかし，維持量の50％まで徐々に減量することは多くの問題なく可能であり，抗精神病薬の効果を維持しながらクロザピンの副作用を減少させる戦略として，低用量クロザピンの維持療法（通常の維持量の50％）にアリピプラゾールを追加することが考えられる。
臨床試験から得られた結果と一致するが，我々の診療においてアリピプラゾールに関する最も多い副作用は頭痛，悪心，不眠，アカシジアであった。 また，アリピプラゾールへの変更に伴い，下痢がみられることがある。 30mg/dayの投与は低用量より鎮静作用が強くなる可能性があるが、それでも忍容性は良好である。 9241>
頭痛と吐き気はしばしば一過性で、通常、治療開始後数日で消失する。 吐き気がある場合、主に治療の最初の日に起こる傾向があり、アリピプラゾールの投与量を減らすか、食事と一緒に投与することでコントロールできるかもしれない。 9241>
不眠症は、一般にアリピプラゾールの朝投与に変更するか、ベンゾジアゼピンや抗ヒスタミン剤などの鎮静剤を追加することでコントロールできる。
アカシジアは、治療開始時に一部の患者で発現するが、一般に一過性で重症度は軽度から中等度であり、ベンゾジアゼピン、βアドレナリン拮抗薬、場合によりガバペンチンでコントロール可能である。 ベンゾジアゼピン系薬剤の利点は、急性期の患者における不安、焦燥、不眠、緊張、および軽度の吐き気もコントロールできることである。 アカシジアは時にアリピプラゾールの減量を必要とするが、逆に我々の経験では、アカシジアが激越に酷似している場合、増量により改善が見られる可能性がある
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