意義
酸塩基反応は最も重要な化学過程の一つである。 しかし、この種の反応を原子座標の関数として記述する簡単な方法がない。 実際、水に溶解したH+とその共役陰イオンOH-は高度に流動的な構造を持っており、これを突き止めることは困難である。 ここでは、酸塩基反応を溶質と溶媒全体の間の平衡として記述する視点を持つことで、この問題を解決する。 これにより、一般的に適用可能な記述子を同定することができる。
Abstract
酸塩基反応は自然界に普遍的に存在する反応である。 その反応機構を理解することは、生化学から工業触媒まで多くの分野で重要である。 しかし残念ながら，実験では限られた情報しか得られず，分子挙動についてはあまり理解されていない。 原子論的シミュレーションは、実験を補完し、微視的なメカニズムに貴重な光を当てることができる。 しかし、プロトン解離に関連する大きな自由エネルギー障壁は、強化されたサンプリング手法を使用することを必須としています。 ここでは、第一原理分子動力学（MD）シミュレーションを行い、メタダイナミックスの助けを借りて、サンプリングの強化を図ります。 これは、酸塩基平衡に関する概念的に異なる見通しに基づく記述子または集団変数（CV）を導入することによって可能になったものである。 我々は、酢酸、アンモニア、重炭酸塩の3種類の水溶液で、我々のアプローチを成功裏にテストした。
- 酸塩基
- メタダイナミクス
- 収集変数
- 強化サンプリング
酸塩基反応は化学分野の多くの分野で重要な役割を担っている。 無機錯体反応、タンパク質のフォールディング、酵素プロセス、重合、触媒反応、その他さまざまな分野の変換は、pHの変化に敏感です。 これらの反応におけるpHの役割を理解することは、その反応性と動力学を制御することを意味する。
pHの決定的な重要性は、酸塩基平衡に関する大量のデータ収集を刺激してきた。 これらは通常、気相および凝縮相において、分光学的および電位差の技術を使用して測定される。 しかし、特に凝縮相では、これらの方法の精度には実用上の限界がある(1)。 さらに、実験データから関与するプロセスの微視的なイメージを抽出することは非常に困難である。 したがって、酸塩基平衡が激しい理論研究の対象になっていることは驚くべきことではない（1⇓⇓⇓⇓⇓⇓12）。
水中の化学種の酸性度はpKaで表すことができ、酸解離定数の負対数である。
最も標準的なアプローチは静的なもので、気相と溶媒和の自由エネルギーからなるボルンハーベルサイクルを閉じることによって、溶液相の自由エネルギー、ひいてはpKaが求められる（1、3⇓⇓-7）。 多くのケースで非常に成功していますが、静的アプローチにはいくつかの限界があります。 溶媒和モデルを選択する必要があり、 連続体溶媒モデルには精度に限界があります。 これは特に、 不規則な空洞を特徴とするゼオライトやタンパク質のような系で、 溶媒を暗黙的に記述することが困難な場合に当てはまります。 このようなアプローチでは、明らかに動的な情報を得ることはできません。 さらに、モデルに明示的に含めない限り考慮できない競合反応もあり得ます。
原理的には、溶媒分子を明示的に扱う分子力学（MD）シミュレーションに基づくより動的なアプローチでは、これらの制限を解除することが可能です。 もしコンピュータの時間が無制限であれば、このようなシミュレーションはすべての可能な経路を探索し、異なる状態に相対的な統計的重みを割り当てることができるだろう。 しかし残念ながら、異なるプロトン化状態は大きな障壁によって隔てられているため、運動学的ボトルネックの存在によって系が準安定状態に陥り、この可能性が阻まれる。 さらに、酸塩基反応では、化学結合が切断されたり形成されたりする。 このため、電子構造理論から原子間力をその場で計算する第一原理計算が必要になる。
この困難を克服するためには、配位空間探索を加速する拡張サンプリング法（13）の利用が必須となる。 強化されたサンプリング法の非常に一般的なクラスは、関心のある遅い反応に関与する自由度の同定に基づくものである。 これらの自由度は通常集団変数(CV)と呼ばれ、原子座標Rの明示的な関数として表される。次に、選ばれたCVの関数であるバイアスを加えることによってサンプリングを強化する(14⇓-16)。 さらに、良いCVの適切なセットを設計することは、より深い意味を持つ。
標準的な化学反応では、反応物と生成物に明確な構造を割り当てることができるので、これは比較的簡単です(17⇓-19)。 しかし、プロトンが溶質に付加されたり、溶質から差し引かれたりする酸塩基反応ではそうはいかない。 この過程が行われると、水イオン（H+または/およびOH-）は溶媒和され、その構造がつかめなくなる。 実際、水イオンはグロッタス機構により、媒質中を急速に拡散することができる(20)。 水イオンは非常に流動性が高く、その構造を構成する原子の同一性は絶えず変化している。 しかし、酸塩基反応の関連性から、これらの実体を定義する試みが数多くなされている (8⇓⇓⇓12)。
一般的で有用なCVを構築するために，我々は2つの概念的なステップを踏んでいる。 一つは酸塩基過程を少数の部分、すなわち溶媒全体と溶媒和分子中の反応する残基だけが関与する反応として見ることである。 例えば、解離する残基が1種類しかない場合、酸塩基平衡はA+H2NON⇌Bq0+H2N+q1ONq1という型の反応と考える。ここでNは水の分子数、AとBはそれぞれ溶液中の一般的な酸塩基分子とその共役種、q0とq1は種の酸塩基挙動に応じて+1と-1の値をとりうる整数、q1+q0=0である。
このことは、溶媒を酸塩基種と反応するために競争する分子の集合として見ないということを意味している。 むしろ我々は溶媒全体を2つの付加体の1つとして考える。 この視点は、水のような極性溶媒で、高度に構造化されたネットワークが特徴的な場合に特に有効である。 この場合、プロトンの過不足は局所的にネットワーク構造を変化させ、この歪みはネットワーク全体に伝播する。
Wicke and Eigen (21) や Zundel and Metzger (22) のごく初期から、研究者は摂動の定義に何分子を含むべきかで苦労してきた (23⇓-25). この問題に明確な答えを与えることができる物理パラメータがないことを考えると、溶媒を全体として考えるという考え方はこの問題を回避することができる。 つまり、溶媒は単なる受動的な役割を担う媒体ではなく、共役酸塩基対の形成に集合的に寄与する分子のアンサンブルとしてとらえるのである。 この視点は、ブレンステッドとローリーが提案した、反応を酸塩基対の間の水素カチオンの単純な交換と見なす当初の視点にかなり近い。 したがって、第二の重要なステップは摂動の中心をモニターすることである。 グロッタス的なメカニズムにより、摂動はネットワークに沿って移動する。 このため、欠陥の中心の定義が異なることがあります。 しかし、水の酸素原子を中心としたボロノイ多面体を使って空間全体をテッセレーションすると、すべての水素原子をこれらの多面体のうちの1つだけに明確に割り当てることができるのである。 ボロノイ多面体で異常な数の陽子を含む部位を摂動の中心とする（図1）。
空間を分割した2つの例。 (左）酸素原子からの距離を用いてその周囲を定義する対流的なアプローチを示す。 明らかに人工的な重ね合わせが見られる。 (右)ボロノイ分割はこのような欠点がない。
この観点は、この方法に非常に一般性を与え、反応するペアをあらかじめ固定する必要なく、あらゆる酸塩基系に適用できるようにする。
この一般的なアプローチにより、特定の構造を強制したり、関与する原子の同一性を選択することなく、CVを定義することが可能になります。
Methods
上述したように、我々は2つのCVを導入する。1つはプロトン化状態に関連し、もう1つは電荷欠陥の位置とその相対距離を計測するものである。 これらのCVは共に水素原子をそれぞれの酸塩基部位に割り当てるための強固な定義が必要である。 この結果を得るために、我々は空間全体をRiに位置する酸塩基サイトiを中心としたボロノイ多面体に分割する。 このサイトには、酸プロトンを切断して結合を形成することができるすべての原子が含まれる。 標準的なボロノイ空間分割は、i番目の原子がrに最も近い場合wi(r)=1、それ以外はwi(r)=0となる、異なるRisを中心としたインデックス関数の集合で記述される。 エンハンスドサンプリング法に用いるためには，CVは微分可能である必要がある． そのために，インデックス関数の滑らかなバージョンwis(r)を導入します． これらはソフトマックス関数wis(r)=e-λ|Ri-r|∑me-λ|Rm-r|で定義され，iとmは全ての酸塩基部位を網羅し，λは曲線が0に減衰する急峻さ，つまり，関数の選択性を制御する。 λを適切に選択することで、この定義はFig.2に示すような望ましい結果を得ることができる。 このように、ある位置Rjにある水素原子は、サイトiを中心とする多面体に重みwi(Rj)で割り当てられる。 このとき、i番目の酸塩基部位に割り当てられた水素原子の総数は、Wi=∑j∈Hwis(Rj),ただしjに関する和はすべての水素原子にわたっている。
3つの水分子の酸素原子を中心としたセルを持つ2次元空間の滑らかなテッセレーション。 青い平らな領域は関数が1の値をとる空間の部分を表し、黄色いものはセル間の境界を表している。 この表面はλ=4.
各酸塩基部位に中性状態での水素原子の結合数を数える基準値Wi0を関連付けることができる。 水素原子の瞬時値と基準値との差はδi=Wi-Wi0であり、ゼロと異なる場合、δiはi番目の部位がプロトンを得たか失ったかを知らせる。 水の酸素原子の場合、ヒドロニウムイオンはδi=+1であるのに対し、水酸化物イオンはδi=-1です。
次に、酸塩基サイトを種でグループ化します。 例えば、水溶液中の最も単純なアミノ酸であるグリシンの場合、種数Nsは3種に等しく、水の酸素原子はすべて1種に属し、次にカルボキシル酸素原子2個を別の種として数え、最後にアミノ基の窒素原子を3種と見なす。
この仕事の精神に則り、我々は各生物種に関連するプロトンの総過剰または欠損を数える：qk=∑i∈δki。これは、我々は反応部位の特定の同一性に関心がなく、その全体におけるk番目の生物種のプロトン数が増加（qk=+1）、減少（qk=-1）または変化しなかったかどうかに関心があることを暗示するものである。
一般的なケースでは、各プロトン化状態は、不等価反応部位の数Nsに等しい次元を持つベクトルq→=(q0,q1,…qNs-1)によって記述することができる。 より詳細な説明はSI Appendixにあります。
拡張サンプリングで使用するために、これらのベクトルは、物理的に関連する各q→について、異なる全体のプロトン化状態を区別できる値を達成するようにスカラー関数f=f(q→) として表現する必要があります。 ベクトルからスカラーを構成する方法は無限にあります。 最も単純な方法はf(q→q)=X→q→と書き、異なるプロトン状態を区別するためにX→=(20,21,22,…2Ns-1)を選ぶことでしょう。 SI Appendixでは、その例を詳しく説明している。
第二のCVはすべての酸塩基間の距離にその部分電荷δi,sd=Σi,m>i・rim・δi・δmをかけたもので、ここでiとmは異なるk群に属するすべての酸塩基間の距離、rimは二つの原子間距離である。 このように、プロトンを交換した酸塩基のペアだけがゼロとは異なる寄与を与える。 式7は、1つの共役酸塩基対が存在するときのみ有効である。 しかし、バイアスの作用により、まれに複数の酸塩基対が形成されることがある。 このような非常に起こりにくい事象のサンプリングを避けるために、対の数に制限をかける。 詳細はSI Appendixに記載されている。
Results
弱酸、弱塩基、両性化合物の表現として、酢酸、アンモニア、重炭酸の三つの水溶液にそれぞれ我々の方法を適用しました。 3つのシミュレーションのセットアップは、溶媒和分子の同一性を除いてすべて同じです。
これらの系の各シミュレーションは、CP2K パッケージ (27) に PLUMED 2 (28) と xc エネルギー (Exc) に対して強く制約し適切にノルム化した関数 (29) をパッチした、調子の良いメタダイナミックス (14, 26) と組み合わせた Born-Oppenheimer MD simulation で実行されました。 詳細はSI Appendixを参照。
図3に自由エネルギー面(FES)をspとsdの関数としてプロットしている。 これらのFESは期待される振る舞いを鮮明に再現している。 これらはすべてsp=0に最小値を持ち、それは溶媒中に電荷が存在しない状態に相当する。 酢酸のFES(Fig. 3A)では、sp=-1付近の第二極小値が、その酸の挙動を反映している。 一方、アンモニアFES(図3B)では、sp=1付近で第二極小を示した。 アンモニアと酢酸のFESの形状は、その対照的な挙動を反映した鏡面対称性によって、ほぼ関連していることがわかる。 同様に重炭酸のFES（図3C）は両性的な性質を反映した鏡像対称である。
(A-C) 水溶液中の酢酸(A)、アンモニア(B)、重炭酸塩(C)のspとsdに沿った自由エネルギー面。 カラーバーは自由エネルギーをkJ・mol-1単位で表したもの。 CVのsdはオングストロームで表す。
共役対が形成されるとsdは共役対の分離と拡散に対応する正の値を取り始める。 sd=0しか許されない未解離状態に比べ、共役ペアが存在する状態はこの変数に沿って盆地が細長い形状を示す。 これは、溶液中のヒドロニウムイオンと水酸化物イオンの拡散挙動により、連続的な距離範囲にアクセスできるようになったためである。 さらに、このCVに沿って、水素原子と酸塩基間の共有結合の切断に対応する1.5付近の障壁を観察することができる。
結論
異なる性質を持つ系にこの方法を一般的に適用できることは、その理解と記述において重要なステップである。 この方式は経路積分分子動力学(30)を用いて量子核効果を含むように拡張することができる。 例えば、pKa値は重水素化によって影響を受けるので、これは定量的に重要であろう。 さらに、反応性候補や反応経路に関する仮定や押しつけがないため、従来の手法では対応できない複雑な系にもこの方法を拡張することができます。 9735>
謝辞
計算はETH Euler clusterとスイス国立スーパーコンピューティングセンターのMönch clusterで行われた。 本研究は、欧州連合助成金ERC-2014-AdG-670227/VARMETの支援を受けています。
PNASライセンスのもとで公開されました。