非神経系重症患者の体温異常：文献のレビュー

正常体温と発熱の定義

正常体温は1日の中で変化しますが、約37.0℃であり視床下部前部の温度調節中枢でコントロールされています …。 個人差はありますが、1日のうちで0.5℃の差があります。 健康な成人148人を対象に行われた研究によると、朝の体温が>37.2℃、または午後の体温が>37.7℃を発熱と見なしました . これらの成人の700以上の測定による口腔温は35.6℃から38.5℃の範囲であり、平均は36.8℃±0.4℃であった ……。 健康な成人の99パーセンタイルは、午前6時の37.2℃と午後4時の37.7℃の平熱の最大値で示された。

このようなばらつきがあり、体温上昇の大きさや重要性は特定の患者集団によって異なるため、発熱の定義は文献で幅広く報告されており、現在のところコンセンサスは得られていません。 いくつかの定義では、発熱のカットオフ値として38.0℃の中核体温が使用されているが、ICU患者の発熱を表すには、38.3℃（101°F）の中核体温がより一般的に受け入れられていると考えられ、重症成人患者の新しい発熱の評価に関するガイドラインではこの温度が推奨されている

正確な温度測定は患者管理にとって重要である。 口腔体温計は実用的ではなく、腋窩温測定は重症患者には推奨されず、真の体温を著しく過小評価することになる 。 そのため、ICUでは、赤外線鼓膜温度計や側頭動脈温度計に加えて、血管内、膀胱、食道、直腸プローブ上のサーミスタなど、多くの異なる方法を用いて体温測定が行われる。 肺動脈カテーテルは「ゴールドスタンダード」の測定法と考えられてきたが、ほとんどの状況において、他の一般的に使用される方法の間には比較的小さな違いが存在する。

発熱と高体温

重症患者における異常な温度上昇の主要原因は、感染性発熱、非感染性発熱および高体温症候群に大別される。 発熱の感染性病因には、細菌性、ウイルス性、真菌性、寄生虫性、および原虫性がある。 細菌感染は最も一般的な原因であり、一般的に培養が陽性となることが多い。 重症患者における最も一般的な細菌感染部位は、下気道、尿路、一次血流、腹腔内です。 発熱の非感染性の原因も一般的で、心筋梗塞、膵炎、薬剤過敏反応、輸血反応、静脈血栓塞栓症、身体深部の血腫、くも膜下出血後のような神経原性発熱が含まれます。 高体温症候群には、熱中症、神経遮断薬悪性症候群、悪性高熱症、重症甲状腺中毒症、褐色細胞腫、および副腎クリーゼが含まれる。

家庭の室温を調節するサーモスタット装置は、視床下部が中核体温を調節する方法に匹敵する。 感染性または非感染性の原因による発熱時には、視床下部の体温調節中枢のサーモスタットの設定が上方にシフトする、すなわち発熱時には、視床下部の「設定点」が「正常体温」の設定から発熱レベルまで上方にシフトする。 視床下部のプロスタグランジンE2のレベルが上昇すると、セットポイントが上昇し、血管運動中枢のニューロンが活性化されて血管収縮が始まり、温感ニューロンが発火率を低下させて末梢での熱産生が増加するようです。

発熱時の作用とは対照的に、高体温時の体温調節中枢の設定は正常体温レベルで変化せず、体温は無秩序に上昇し、熱を失う能力を上回ります。 外来性の熱への暴露および内因性の熱産生は、高体温が危険なほど高い体内温度をもたらす2つのメカニズムである。

重症患者における発熱または高体温の医学的定義は明確ではないため、このレビューにおける各研究で使用した定義は異なっている。 体温の異常な上昇は、視床下部の体温調節中枢によって制御される発熱と、体温調節中枢による制御なしに体温が上昇する高体温に分類された。 また、高熱はいくつかの研究で体温が著しく上昇する発熱（例：>39.5℃）と定義されていた。 したがって、このレビューでは、各研究の定義に基づいて体温上昇を表すこれらの用語を使用した。

ICU患者の体温異常と死亡率

ICU患者の死亡率に対する発熱の影響に関する報告は一貫性がなく、発熱が死亡率を高めるとする研究もあれば、最近のメタ解析では発熱それ自体が死亡率を高めることはないと示唆されている … Peres Botaらは、成人ICU患者493人の発熱に関する前向き研究で、発熱のある患者は正常な体温の患者と比較して死亡率が有意に高かった（35.3%対10.3%、P < 0.01）と報告している 。 139名（28.2%）の発熱（中心温度38.3℃以上）は、主にICU入室時に認められ（76.3%）、感染症由来であった（55％）。 非感染性の発熱原因としては、術後発熱（19％）が最も多かった。 Circiumaruらは、4ヶ月間に93人の患者を連続100回入院させ、発熱（中心体温38.4℃以上）を前向きに調査し、入院患者の70％に発熱を認めた。 病因は感染性、非感染性ともほぼ同じ割合であり、ほとんどの発熱は5734>5日未満であった。 5003>

Laupland らは、2000 年から 2006 年にかけて、感染の有無にかかわらず重症成人患者 20,466 名の発熱を調査した。 発熱（中心温度38.3℃以上）と高熱（中心温度39.5℃以上）の累積発生率は、それぞれ44％と8％であった。 細菌培養が陽性であったのは，発熱と高熱のエピソードのそれぞれ17%と31%であった。 発熱の有無は死亡率の上昇と関連しなかったが，高熱の有無は死亡リスクの有意な上昇と関連した（それぞれ12％ vs. 20.3％，P < 0.0001）． 高熱は心不整脈、頻脈、酸素需要の増加、痙攣、脳障害などの合併症を引き起こす可能性が示唆された .

ICU患者における発熱と死亡率の関連については、発熱の影響は一貫しておらず、最近のメタ分析で示唆されたように発熱自体の存在は死亡率の上昇に寄与しないかもしれない .

ICU患者における発熱と死亡率の関連については、発熱の影響は一貫性がなく、発熱の存在自体が死亡率の上昇に寄与しないかもしれない。 しかし、より具体的には、高熱（≧39.5℃）および長期の発熱（>5日間）は、死亡率の増加リスクと関連している可能性があります。 LauplandらはICU患者10,962人を評価し、患者の10％が軽度の低体温（35.0℃～35.9℃）、5％が中程度の低体温（32℃～34.9℃）、1％が重度の低体温（<32℃）、21％が微熱（38.3℃～39.4℃）、5％が高熱（>39.5℃）で発症していたと報告しています。 正常体温は6,133人（55％）に認められた。 これらのICU患者における総死亡率は18％であった。 正常体温14％，軽度低体温22％，中等度低体温38％，重度低体温60％，微熱18％，高熱21％，混合体温異常30％であった． 来院時の発熱は死亡リスクの有意な増加とは関連しなかったが、低体温は内科系ICU患者の死亡の独立した予測因子であった 。 5003>

Body temperature abnormalities in patients with severe sepsis

Fever may not always associated with the increase risk of mortality in patients with sepsis.

重症敗血症患者の体温異常は、発熱が敗血症患者の死亡リスク増加と関連する可能性はある。 オーストラリア、ニュージーランド、イギリスのデータを用いた最近のレトロスペクティブな研究では、ICU入室後24時間のピーク体温の上昇は、感染症患者の院内死亡率の低下と関連すると報告されている。 死亡リスクが最も低かったのは、体温が39℃から39.4℃の患者であった。 同様に、FACE（Fever and Antipyretic in Critically Ill Patients Evaluation）試験では、敗血症患者の体温が39.5℃以上では28日間の死亡率が低下する傾向が見られたが、非敗血症患者の体温が39.5℃以上では逆の傾向が示された

…。 Swensonらは、1996年から2005年の間に血流感染に関連する敗血症を発症した成人外科ICU患者823人を前向きに分析し、発熱は体温≧38.5℃と定義した。 血流感染症患者148例（18.0％）で死亡し，541例（65.7％）が診断時に発熱していた． 発熱があった患者の死亡率は12.9%，発熱がなかった患者の死亡率は27.7%であった（P < 0.0001）． 最高体温が高いほど死亡率が低下した（OR = 0.60, P < 0.0001）。 その結果、血流感染時の発熱は敗血症の外科患者の生存率を向上させることが示唆された。

一方、低体温は重症敗血症患者の死亡リスクを高める可能性があることが、過去の大規模試験で明らかになった（表1） 。 低体温（<35.5℃）の発生率は、Methylprednisolone Severe Sepsis Studyで9%、Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study of Glucocorticoid Therapyで10%、Ibuprofen Sepsis Studyで9.6%で、これらの試験はすべて重症敗血症患者のみを対象としたものであった。 これらの試験における低体温症患者の28日または30日死亡率は、低体温症でない患者と比較して、それぞれ62％ vs 26％、57％ vs 28％、70％ vs 35％であった。 敗血症性ショック患者のみを対象としたNORASEPT II試験における低体温症の発生率は、21％であった。 低体温症患者の死亡率は59％、低体温症でない患者の死亡率は34％であった。 我々が行った最近の研究の結果も、これらの結果と一致している（表1）． 以上より，低体温症は重症敗血症を約10～20％の患者に合併し，非低体温症患者の2倍の死亡リスクに関連する可能性がある．5℃）および重症敗血症患者における関連転帰

敗血症患者における体温異常の報告はいくつかあるが，重症敗血症患者における高体温または低体温が疾患の重症度と転帰に与える影響に関する情報は比較的少ない。 われわれは、重症敗血症の確定診断を受けた患者における体温、疾患の重症度、および患者の転帰の関連性を、前向き、多施設、観察研究で調査した。 重症敗血症患者624例を，Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II（APACHE II）の体温データに基づき，中心体温によって≦35.5℃，35.6℃～36.5℃，36.6℃～37.5℃，37.6℃～38.5℃，38.6℃～39.5℃，≥39.6℃の6区分に分けた。 登録日の体温が36.5℃以下の患者は，体温>37.5℃の患者と比較して，Sequential Organ Failure Assessment（SOFA）スコアが有意に悪化していた． 死亡率は，基準範囲の36.6℃～37.5℃と比較して，≧37.6℃の体温範囲には関連がなかったが，28日死亡の相対リスクは35.6℃～36.5℃および≦35.5℃の患者で有意に大きかった（それぞれオッズ比2.032および3.096）（表2）． 低体温の有無（≦36.5℃，n＝160）または低体温の有無（＜149＞36.5℃，n＝464）で群分けすると，低体温のある患者はない患者より生理的重症度が悪く，28日死亡率および病院死亡率が有意に高かった（表3）． 低体温の有無は28日死亡率の独立した予測因子であり、低体温の有無による差は敗血症性ショックの有無に関係なく認められた。

重症患者および重症敗血症患者における発熱の治療

いくつかの研究で、解熱剤による発熱反応の抑制が患者の転帰を悪化させる可能性が示唆されています。 しかし、この結論は、死亡率の違いを検出するにはサンプルサイズが不十分な臨床試験に基づいている。 HammondとBoyleによるメタ分析では、神経損傷を含む重症患者において、新しい物理的冷却法と解熱剤の持続注入は、それぞれ従来の物理的冷却と解熱剤のボーラス投与よりも効果的に体温を低下させることが実証された . 別のメタアナリシスでは、解熱療法は敗血症患者の死亡率に有意な影響を与えないことが示された（プール OR 1.08, 95% CI 0.6-1.96） 。 5003>

敗血症患者の解熱治療や外部冷却による死亡率に関する最近の研究では、相反する結果が報告されています。 FACE試験では、敗血症の有無にかかわらず重症の非神経疾患患者（n＝1,425）を対象に、発熱と解熱治療の使用が死亡率に及ぼす独立した関連性を検討した。 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）またはアセトアミノフェンによる治療は、敗血症患者の28日死亡率を独立して増加させたが（NSAIDs：調整後OR 2.61, P = 0.028; アセトアミノフェン：調整後OR 2.05, P = 0.01）、非敗血症患者ではそうではなかったと報告している。 敗血症性ショックにおけるバソプレッサーの必要性を考慮した外部冷却による発熱コントロールが、多施設共同無作為化対照試験で評価されています。 バソプレッサー、人工呼吸、鎮静を必要とする敗血症性ショックの発熱患者を、48時間正常体温（36.5℃～37℃）を達成するための外部冷却（n = 101）または外部冷却なし（n = 99）に割付けた。 主要エンドポイントは，48 時間後にベースラインのバソプレッサー投与量が 50%減少した患者数とした．バソプレッサー投与量の減少は，治療開始 12 時間後の外部冷却で有意に多かった（54% 対 20%; 絶対差 34%; 95% CI -46 ～ -21, P < 0.001)． ICU 滞在中にショックが回復することは，冷却したほうが有意に多く，冷却群では 14 日死亡率が有意に低かった（19% 対 34%; 絶対差 -16%; 95% CI -28 ～ -4, P = 0.013)． したがって，外部冷却を用いた発熱制御は，敗血症性ショック時のバソプレッサーの必要量と早期死亡率を低下させる可能性がある． しかし，重症敗血症患者における発熱の役割とその制御を解明するためには，さらなる研究が必要である．