Discussion
米国17都市の比較から、1918年インフルエンザ・パンデミックの秋波におけるP&I超過死亡率の最初のピークは、流行の初期において病気の広がりを抑えるために複数のNPIを実施した都市では、そうした介入が遅いかまったく行わなかった都市よりも50%以上低かったことが示された。 この知見は、そのような介入が有効である限り、疾病伝播速度を著しく低下させることが可能であることを示唆している。
NPI が一度実施されると無期限に維持されるならば、早期介入はピーク発生率（したがってピーク死亡率）および累積発生または累積超過死亡率の両方の低下と関連していると予想されるであろう。 しかし、1918年に使用されたNPIは無期限ではなかった。むしろ、調査都市のNPIのほとんどは2〜8週間以内に緩和されたようだが、パンデミックウイルスの再導入と伝播の機会は何カ月にもわたって続いた。 もし、流行の初期に非常に効果的なNPIが実施され、その結果、流行が小さくなったとしても、人口の大部分は、介入が緩和された後も、ウイルスの再拡散の影響を受けやすいままとなるであろう。 非感染者に免疫を誘導する有効な方法（すなわち、適合性の高いワクチン）がない場合、このような流行は2つのフェーズに分けられ、第1フェーズはNPIによって緩和され、第2フェーズはNPI緩和後に始まる可能性が高い。 17都市を調査した結果、NPIを早く実施した都市では、第一波のピーク時の死亡率が低く、第二波が大きくなるリスクが高いことが確認された。 また、これらの都市は、第2波の発生間隔が短い傾向にあった。
二相性流行が緩和されると、流行のオーバーシュートが減少するため、罹患率と死亡率の累積負担が単一の無防備な流行で観察されるよりも少なくなる可能性がある（7⇓-9）。 しかし、一過性に維持されるNPIのタイミングと最終的な転帰の関係は複雑で、必ずしも単調ではないだろう(10)。 我々の目的は、1918年の特定のNPIが流行の拡大を完全に防ぐほど長く維持されたかどうかを評価することではなく、感染に対するNPIの効果に関する証拠を評価することであったため、事前にピーク死亡率を主要な結果指標として定義した。 この予想に一致して、介入時期と死亡率のピークとの関係は、1918年の総死亡率との関係よりも強く、統計的に説得力があった
本研究の最も重要な限界は、研究期間中に入手できない週単位の地域疾病率の代理として、観測した週単位の過剰致死率を用いたことである。 しかし，1918年の症例致死率（CFP）は，おそらく一般公衆衛生のレベルが異なる結果として集団間で変化したようであり，米国でも同様の理由で都市間で変化した可能性があることに注意することが重要である。 また、細菌コロニー形成のパターンの違いやその他の未知の要因も、CFPの変動に寄与している可能性がある。 都市間のCFPの違いは、我々の結果に系統的な誤差をもたらす可能性がある（同じ都市の部分集合において、流行のある段階での総死亡者数やピークが高くなるため）。 ピーク時の死亡率を正規化することで、この誤差を回避した。 もし、我々の結果がCFPの都市間変動によるものであれば、この正規化によって、見つかった関連性は弱くなるはずである。実際、最も強い関連性は、正規化後も少なくとも同等に強く（表2、正規化ピーク）、CFPの変動が我々の見つけた関連性を生み出していないことが示唆された。 すなわち，CFPのばらつきや我々の分析では考慮しなかった他の要因によって，全体的な死亡曲線がより平坦で小さい伝染病）が，我々が「早期」をどのように定義したかのアーティファクトとして，早期介入と関連しているように見える可能性があるということである。 しかし、もしそうであれば、効果のないNPIであっても、個別に検討すれば、ピーク死亡率の低下と相関があるはずである。 実際、感染を直接的に阻止する可能性が低いと思われるNPI（例えば、インフルエンザを届出制にする、ダンスホールの閉鎖、公葬の禁止など）には、そのような関連性は認められなかった。
以前の著者らは、流行開始時期が遅いほど流行が穏やかな傾向にあることを指摘し、これは原因ウイルスの減衰によるものではないかと推測している(3)。 ウイルスの減衰はパンデミック期間中（1920年3月頃まで）のCFPの変化を説明できるかもしれないが、致死性ウイルスの顕著な感染性と異なる都市での流行開始の間隔を考えると、このメカニズムで1918年の秋波の結果の著しい変動を説明することはできないように思われる。 より妥当な説明としては、流行の深刻さを数週間前に知らされていたため、後から感染した都市の公衆衛生当局や政治当局がより迅速かつ積極的に対応したということが考えられる。 このような小規模のデータセットにおける線形回帰に付随する注意事項に従って、我々は、介入時の流行の段階が、流行開始のタイミングよりも死亡率のピークをよく予測することを見出した。 このことは、早期介入とピーク時死亡率の低下との関連は、被害が大きかった都市がより迅速に対応したことによって、大部分説明される可能性があることを示唆している。 同様の結果は、流行開始時期とともに、あるいは流行開始時期の代わりに経度を分析に含めた場合にも得られた。
関連して、第2ピークの分析は、NPIを迅速に実施した都市で観察された第1ピークの低さの原因がNPIにあるという推論に信憑性を与えるものであった。 もし、低い第1ピークが他のメカニズム（例：ウイルスの病原性が低い、感染の季節変化など）に起因するのであれば、NPIを緩和したときに、なぜこれらの低いピークの都市では第2ピークが大きくなる傾向があったのか説明するのは難しい。 一方、もしNPIが第1波を抑制し、早期介入都市に多くの感染者を残したとすれば、これらの都市で観測されたように、第2波がより深刻になることが予想される。 感度分析では、介入後7日または10日までの累積超過死亡数に基づいて介入のタイミングを決めると、早期介入とより良い転帰の間の関連が強化されることがわかった。 この強化の一因は，死亡数の遅延が介入時の流行の真の段階をよりよく反映するという事実であろう． しかし、このような方法で遅延時間を使用することは、逆因果についての懸念を引き起こす。 感染から死亡までの最短時間よりも長い遅延時間（例えば、死亡までの最短時間ではなく中央値）を使用した場合、我々の分析における独立変数である介入前の死亡数は介入そのものによって影響を受けることになる。 このような困難を避けるため、我々は、より単純で、より保守的なアプローチである、遅滞なく介入した日に流行の段階を定義する方法を第一次分析として採用した。 この選択には、将来のパンデミックにおいて、介入時の累積過剰死亡率は原則としてほぼリアルタイムで知ることができるが、遅延死亡率は定義上、介入時には知ることができないという利点もある
我々の分析の意味は慎重に解釈されるべきである。 個々のNPIと結果の関係についての我々の単変量解析は、特定の施設（学校、教会、劇場）の閉鎖による社会的距離の確保が感染の減少につながったという仮説と一致しているが、ある都市内でのさまざまなNPIのタイミングが類似しているため、個々の介入の相対寄与を識別することは非常に困難である（図2）。 同様に、少数の都市でのみ実施されたNPIや、一般的に流行の後半にしか実施されなかったNPI、例えば大量輸送機関への介入（大量輸送機関の混雑を減らすための混雑禁止規則や時差営業時間の導入）、マスク条例などの効果を評価することは不可能であった。 これらのNPIが早期に実施された特定の都市では違いがあったかもしれないが、そのような早期実施がより良い転帰と関連しているかどうかを評価するほど一般的ではなかった。 第三に、歴史的な記録には継ぎ目がないわけではなく、私たちの資料が使用された介入策の全範囲を捉えていなかったり、特定した介入策の真の実施時期を反映していなかったりする可能性があるということである。 最後に，因果関係は複雑である可能性があることに注意したい。使用された介入策自体が観察された効果を生み出したかもしれないし，流行に関する認識を形成し，測定されていない個人の行動に変化をもたらすことによって作用した可能性もある。
これらの結果が，複数のNPIがインフルエンザの感染を減らし，パンデミックの影響を軽減することができるという証拠を提供する限りにおいて，パンデミック対策に関する現在の取り組みに情報を提供するものである。 特に，我々の結果は，公衆衛生当局による迅速な行動の必要性を強調している。 死亡率のピークとNPIのタイミングの間に最も強い関係が見られたのは、CEPIDが10万分の20を超える前に実施された介入策の数であった。 CFPを2％と仮定すると，これは，ある都市の人口の1％の感染による死亡が発生する前に実施された介入にほぼ相当する． パンデミックの成長速度と感染から死亡までのタイムラグを考慮すると、この時点でおそらく人口の3〜6％が感染していたことになる。 この発見は、病気の蔓延を食い止めるために非常に迅速な介入が必要であることを強調している。 積極的に段階的な NPI を実施する準備をするコミュニティは、そのような介入を反応的に導入するコミュニティよりも良い結果を達成する可能性が高く、学校の閉鎖など、より厳しい介入によって引き起こされる混乱を管理するのに有利な立場にあるかもしれない
最後に、さらなる研究を要する重要な実際的問題は、そのような介入をいつ緩和できるのかという疑問である。 しかし、1918 年の第二波の時期と重症度に観察されたパターンの意味は明らかであると思われる。 有効なワクチンがない場合、パンデミックの影響を緩和するためにNPIを使用している都市は、依然として脆弱である。 実際には、緊急用ワクチンの生産能力が向上するまでは、深刻なパンデミックの場合、都市は1918年の標準であった2～8週間よりも長くNPIを維持する必要がありそうだということである
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