人間への外挿
膀胱癌は主に白人男性の疾患で、多くの危険因子、特に中程度から重度の喫煙と2-ナフチルアミン、4-アミノビフェニル、ベンジジン、4，4-methylene bis（2-chloroaniline) および O-トルイジンなどの芳香族アミンの職業曝露と関係しています。471,472 また、尿路結石症や慢性感染症、特にSchistosoma haematobiumの蔓延が多い地域での感染症との関連も指摘されています。
その他の要因としては、電離放射線やフェナセチン含有鎮痛剤の乱用が挙げられます。 悪性疾患の治療のためのアルキル化剤の投与は、さらなるがんの発症リスクを高めるが、シクロホスファミドの使用のみが、ヒトにおける膀胱新生物の発生頻度の上昇に関連しているとされている。 473,474
シクロホスファミドは、実験動物において膀胱新生物を誘発する能力があることが示されている。 シクロホスファミドで処置した Sprague-Dawley ラットでは、移行細胞癌の用量に関連した増加が証明された457。この研究では、雄は雌よりも膀胱新生物の発生に対して敏感であることが示された。 採用された用量はかなり低く、ヒトの癌治療に用いられる用量と同等であり、おそらくこのため誘発期間は遺伝毒性物質としてはかなり長く、約18ヶ月から2年であった。
シクロホスファミドは、癌患者と実験動物の両方で発生する遺伝毒性薬剤誘発性膀胱腫瘍の例ですが、広範な非遺伝毒性薬剤と多くの物理的要因が、ヒト膀胱ではなくネズミの移行細胞腫瘍を生成または誘発させることが明らかにされています。 475 これらの薬剤には、ナトリウム塩やカリウム塩、サッカリンナトリウムなど、長期間投与すると膀胱結石を生成する可能性のある化学物質が多く含まれている。 さらに、これらの化学物質の多くは、事前に開始することなく、長期的な研究においてネズミの膀胱に尿路上皮新生物を誘発することが示されている429,476。後者の非遺伝毒性薬剤はいずれも、ヒトの膀胱に対して発がん性があるとは確認されていない。 これらの薬剤は、高い尿pHやナトリウムイオン濃度の変化、微小結晶やその他の固形沈殿物、膀胱の膨張などの物理的要因によって尿路上皮細胞の増殖を増加させると推測されているが、その正確なメカニズムや関与するメカニズムは完全には解明されていない。 結石の存在および長引く過形成と膀胱新生物の発生との間の密接な関連は、多くの齧歯類モデルにおいて確立されている。 例えば、ラットの系統、特にBN/Bi RijおよびDA/Hanラットは、膀胱新生物の自然発生率が高く、膀胱結石の高い有病率と関連して長期間経過した後にのみ新生物を発生させる462。 40年以上前にWeilらは、ジエチレングリコールを投与したラットに誘発された尿路上皮新生物が膀胱結石と密接に関連しており、結石を除去・洗浄して若いラットの膀胱に再移植すると、移行腫瘍も生じることを示した(477)。 他の研究者も、コレステロールやパラフィンワックスなど様々な種類の異物を膀胱に移植したマウスで同様の効果を実証している。449,451 4-エチルスルホナフタレン-1-スルホンアミドで処理したラットは膀胱腫瘍の発生率が高いが、これはアルカリ尿、結晶尿、結石形成と関連していた。 478
もう一つの例は、甘味料のサッカリンである。 サッカリンナトリウムは、ラットの膀胱粘膜の過形成を用量に関連して生じ、長期投与後には尿路上皮新生物が発生する。445,479 ラットの膀胱の癌の生成におけるその役割は、依然として不明である。 しかし、サッカリンは代謝が悪く、遺伝的相互作用を示す証拠はほとんどない。 実験的知見にもかかわらず、疫学的研究は、ヒトにおける人工甘味料の消費による有意なリスクを実証していない480。
喘息の治療に使われる合成ペプチド・ロイコトリエン拮抗薬ザフィルルカストや抗炎症剤サリチル酸塩、オルサラジンなど現在使われているいくつかの治療薬は、高用量でのラット発癌性試験で尿路上皮新生を起こした。481,482 オルサラジンをヒト用量の40倍で2年間投与した雄ラットには少数ながら移行細胞癌を発症した。 本剤は、ラットにおいて、腎間質性腎炎、尿細管石灰化症、鉱化および移行細胞過形成という重大な尿流出路病理学的所見を生じさせた。 Zafirlukastは、ヒトの最大推奨用量の約170-200倍の曝露量で2年間投与した後、オスとメスで膀胱移行細胞乳頭腫を発生させただけであった。 非遺伝毒性薬剤でのこのような知見は、患者への関連性は疑わしい。
ヒトへの関連性がより不確かなのは、脂質の調整を目的とした新規ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体作動薬（PPAR）のラット発がん性試験において、他の腫瘍型の中に膀胱腫瘍の発生が見られたことだ483。 この効果は、脂肪組織、内皮細胞、一部の上皮細胞（そのうちの1つは尿路上皮細胞）に存在するPPARγ受容体を標的とするアゴニストと関連している。484 これらの薬剤が、ラットの尿路上皮細胞における多くの転写因子および増殖と分化のバランスの調整に関与する機構を修飾することが示されているが、その正確なメカニズムは不明である441、485、486 これらの薬剤が遺伝毒性作用を持たないことから、そのメカニズムも間接的だと考えられている。 Cohenは、この作用が雌よりも雄ラットで大きく、マウスでは見られず、これらのアゴニストが尿路上皮の増殖を誘導しないことから、ラットの尿組成に対する薬理学的誘導による変化を介して間接的に媒介される可能性がより高いと主張している487。
イヌでは、経口避妊薬投与後に膀胱の頸部または三叉部に尿路上皮新生物および局所性尿路上皮過形成も報告されている。488 この作用のメカニズムは不明だが、経口避妊薬はネズミやサルではこれらの作用を生じないし、ヒトでも報告されていない。 前臨床試験で膀胱腫瘍を発生させる薬剤については、尿路上皮過形成や新生物の発生に関与する因子を明らかにするため、徹底した評価が必要であるとされている。 これには、薬物および関連代謝物の遺伝毒性評価、長期発がん性試験と同じ実験条件および投与レジメンを用いて実施した短期試験における尿流出路および尿路上皮における誘発形態学的変化の徹底的な検討、が含まれる。 特に重要なのは、炎症と尿路上皮の損傷、過形成、結晶やその他の固形物の存在の証拠を探すことである。 さらに、排泄された薬物や代謝物の刺激性、尿のpH、浸透圧、イオン濃度の変化を評価することが重要であろう。 Cohenは、過形成、細胞増殖、その他の適切な免疫細胞化学的手法の評価を容易にするために、膨張による膀胱の固定と慎重なスライスおよびブロックの手順の必要性を正しく強調している432
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