CLINICAL PHARMACOLOGY
Microbiology
Mechanism Of Action
アベルセットの有効成分であるアンホテリシンBは感受性菌の細胞膜にあるステロールと結合し、膜透過性の変化によって作用を発揮します。 哺乳類の細胞膜にもステロールが存在し、ヒトの細胞にも同様の作用機序で障害が起こると考えられています。
Activity In Vitro And In Vivo
ABELCET® はAspergillus sp. また，アスペルギルス属とカンジダ属の菌種や株によって，in vitroでのアムホテリシンBに対する感受性に大きな差があることが報告されている（MICは0.1～>10 μg/mL）． しかし、抗真菌剤の感受性試験の標準的な手法は確立されておらず、感受性試験の結果は必ずしも臨床結果と一致しません。
ABELCET® は動物モデルにおいて、Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae, C. tropicalis, Cryptococcus sp, また、amphotericin Bを含む培地での連続継代や、長期治療中の患者から、amphotericin Bに対する感受性の低下した真菌が単離されている。 薬剤耐性と臨床転帰の関連性は確立されていませんが、アムホテリシンBに耐性のある真菌種は、アベルセット®にも耐性を示す可能性があります。
薬物動態
アベルセット®投与後の血中アムホテリシンBの測定に使用される分析法では、アベルセット®のリン脂質と複合化したアムホテリシンBと複合化しないアムホテリシンBを区別することができません。 分布容積と血液からのクリアランスはアベルセット®の投与量が増えるにつれて増加するため、0.6～5mg/kg/日の用量範囲ではアムホテリシンBの血中濃度は比例しないほど高くなります。 アベルセット®とアムホテリシンBデソキシコレート投与後の全血におけるアムホテリシンBの薬物動態は次のとおりです。
Pharmacokinetic Parameter of Amphotericin B in Whole Blood in Patients administered Multiple Doses of ABELCET® or Amphotericin B Desoxycholate
| Pharmacokinetic Parameter | ABELCET® 5 mg/kg/日 5-7 day Mean ± SD | Amphotericin B 0.6 mg/kg/日、42日間a 平均±SD | ||
| ピーク濃度( μg/mL ) | 1.7 ± 0.8 (n=10)b | 1.1 ± 0.2 (n=5) | ||
| 投与間隔終了時濃度 (μg/mL) | 0.6 ± 0.3 (n=10b | 0.4 ± 0.3 (n=10)2 (n=5) | ||
| Area Under Blood Concentration-Time Curve (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14.0 ± 7.0 (n=14)b,c | 17.1 ± 5 (n=5) | ||
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0 ± 0.2 (n=5) | |||
| Clearance (mL/h*kg) (n=5)0.± 188.5 (n=14)b,c | 38.0 ± 15 (n=5) | |||
| Apparent Volume of Distribution (Vdarea) (L/kg) | 131.0.± 57.0.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) | ||
| 終末排出半減期 (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.1 (n=8) | 173.4 ± 78.0 (n=8) | 177.0 (n=7)c |
| Amount Excretted in Urine over 24 h after Last Dose (% of dose) | 0.9 ± 0.4 (n=8)c | 9.6 ± 2.5 (n=8) | ||
| a粘膜皮膚リーシュマニア症患者からのデータである。 点滴速度は0.25mg/kg/h。 b 化学療法による治療を受けている細胞学的に証明された癌患者又は真菌感染症と推定又は証明された好中球減少患者を対象とした試験によるデータ。 c 粘膜皮膚リーシュマニア症患者を対象とした試験データ。 |
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アベルセット®投与後のアムホテリシンBの大きな分布量と高い血中クリアランスは，おそらく組織への取り込みを反映していると思われます。 排泄半減期が長いのは、おそらく組織からの再分配が遅いためと思われます。 アムホテリシンBはゆっくりと排泄されますが、繰り返し投与しても血中への蓄積はほとんどありません。 アベルセット® 5 mg/kg/日を7日間投与した場合、アムホテリシンBのAUCは初日から約34％増加しました。 アベルセット®の薬物動態に対する性別や民族性の影響は調査されていません。
心臓移植患者1人の剖検において、アベルセット®を5.5mg/kgで3回投与された患者の組織内濃度が確認されています。3mg/kg/日：
ヒト組織中濃度
| 臓器 | Amphotericin B 組織濃度（μg/g） |
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| Spleen | 290.B 組織濃度(μg/b) | |
| Lung | 222.0 | |
| Liver | 196.0 | |
| Lymph Node | 7.0.6 | |
| 腎臓 | 6.9 | |
| 心臓 0 | ||
| 脳 | 1.9 | 1.9 |
| 1.0 | 1.9 | 1.0 |
この分布パターンは、アベルセット®投与後のアムホテリシンBの最大濃度が肝臓、脾臓および肺で観察されたイヌの前臨床試験で見られたものと一致していますが、アベルセット®として投与した場合の組織中濃度とその生物活性の関連性は分かっていません。
特殊集団
肝障害
肝障害がABELCET®の体内動態に及ぼす影響は知られていません。
腎障害
腎障害がABELCET®の体内動態に及ぼす影響は知られていません。 アベルセット®の排泄に対する透析の影響は調査されていませんが、アムホテリシンBをアムホテリシンBデソキシコレートとして投与した場合、血液透析では除去されません。
小児および高齢者
小児患者（16歳未満）および高齢患者（65歳以上）の薬物動態と薬力学は調査されていません。
臨床試験の概要
真菌感染症
従来のアムホテリシンBに抵抗性あるいは忍容性がない、あるいは腎毒性の既往がある侵襲性真菌感染症患者の治療にABELCET®を投与した3つの非盲検試験の患者473人のデータをプールしています。これらの試験の結果、侵襲性真菌感染症の治療におけるABELCET®の2次治療としての有効性が示されました。
患者さんは、合計500mg以上のアムホテリシンBの投与を受けた後、総合臨床判断に基づいて担当医師が従来のアムホテリシンB療法に対して不応性または不耐性と定義されました。 腎毒性は、血清クレアチニンが成人で>2.5mg/dL、小児で>1.5mg/dLに増加した場合、または従来のアムホテリシンB療法を受けている間にクレアチニンクリアランスが<25mL/minになった場合と定義された
473人の患者のうち4人は複数回登録しており、各登録は別々に分母へ寄与していた。 年齢中央値は39歳(範囲<1～93歳)、男性307人、女性166人であった。 患者は白人（381、81％）、アフリカ系アメリカ人（41、9％）、ヒスパニック（27、6％）、アジア系（10、2％）、およびその他の人種（14、3％）であった。 ベースライン好中球数の中央値は4,000 PMN/mm3 で、このうち101人（21％）はベースライン好中球数が<500/mm3であった。
上記の各タイプの真菌感染症について、治療に成功した患者が何人かいた。 しかし、対照試験がないため、従来のアムホテリシンB療法の継続または代替抗真菌剤の使用のいずれかと比較して、反応がどうであったかは不明です。血清クレアチニン値が2.5 mg/dL以上であったアスペルギルス症患者において、治療中に血清クレアチニン値が低下しました（図1）。また、レトロスペクティブヒストリカルコントロール試験で従来のアムホテリシンBによる治療を受けた患者の血清クレアチニン値と比較して、ABELCET®による治療中の血清クレアチニン値が低下しています。 これらのデータは2つの別々の研究から得られたものであるため、これら2つのグループ間の差の意味のある統計的検定は除外されます。
図1：平均血清クレアチニンの時間的変化
アスペルギルス症の患者および血清クレアチニン>2.5 mg/dL at Baseline
=各時点における患者数
注：これらの曲線は、特定の患者の臨床経過ではなく、患者のオープンラベルコホートのそれを表しています
図2：時間に対する平均血清クレアチニン値の変化
真菌症と血清クレアチニン >2.0 (ベースライン時)の患者。5 mg/dL
= Each time pointの患者数
注：これらの曲線は特定の患者の臨床経過ではなく、患者のオープンラベルコホートのものを示しています。
ベースラインの腎機能が正常な患者を対象に侵襲性カンジダ症の治療を目的としたアベルセットの無作為化試験において、腎毒性の発生率は、アベルセット5mg/kg/日の用量が従来のアムホテリシンB 0.1mg/kg/日の用量より著しく低いことが示されました。7 mg/kg/day。
従来の0.6～1 mg/kg/dayのアムホテリシンB療法に比べ、5 mg/kg/dayの用量でアベルセット®の腎毒性が概して低いものの、アベルセット®では用量制限腎毒性が依然として観察されることがあります。 アベルセット®の5mg/kg/日を超える用量の腎毒性は、正式には検討されていません。