Abstract
Aripiprazoleは臨床安全性が良好な抗精神病薬として報告されている． しかし，最近のデータから，遅発性ジスキネジアのリスクは当初考えられていたよりも高い可能性があることが示唆された。 我々は，高齢で6ヵ月以上の抗精神病薬への曝露など，いくつかの危険因子を有する患者において，aripiprazole誘発性の遅発性ジスキネジアが劇的な進展を示した症例を報告する。 本症例とその劇的な経過は，最近発表された他の症例と同様に，特に高齢者におけるアリピプラゾールによる遅発性ジスキネジアの真の危険性を再考することを示唆するものである。 はじめに
第2世代抗精神病薬（SGA）は、従来の神経遮断薬とは異なり、（1）受容体拮抗作用、（2）D2受容体のリンク容量が弱く、解離速度が速い。 アリピプラゾールの特異な薬理作用（受容体拮抗作用と受容体を含む部分作動作用）は、「ドーパミン作動性安定剤」（低ドーパミン作動性または高ドーパミン作動性状態におけるドーパミン作動薬またはアンタゴニスト）として働く第3世代の抗精神病薬として分類することが正当化される。 SGA、特にアリピプラゾールは、その薬理学的特徴から、従来の神経遮断薬と比較して遅発性ジスキネジアの理論的危険性が低いとされています。 いくつかの論文では、アリピプラゾールへの変更後にジスキネジアやジストニアが改善した臨床例も紹介されています。 しかし、aripiprazoleの市販後に発表されたデータから、遅発性ジスキネジアのリスクは当初想像されていたよりも高い可能性があることが示唆されています。 以下に，投与中断後3年で劇的な進展を示したアリピプラゾール誘発性遅発性ジスキネジアの1例を報告する。 症例解説
2011年，74歳，精神科既往のないXさんは，無気力，無感動，悲しみを伴ううつ病エピソードのため個人医院の精神科医に受診した。 精神科の家族歴はない。 身体症状は数カ月前に本態性血小板減少症（JAK2遺伝子変異陽性）による慢性貧血のため脱力感を訴え、ヒドロキシカルバミドの投与で終末期まで非常に安定した経過をたどっていた。 その時点での精神科の診断は、大不安を伴う重症うつ病症候群であった。 2011年秋には、エスシタロプラム10mg/dとアリピプラゾール5mg/dの併用療法が行われた。 しかし、譫妄症状やメランコリック症状がなく、直ちに抗うつ薬の増強を必要としなかったため、この処方は不適切と思われた。
導入から9カ月後の2012年半ば、上記の理由と患者の年齢、舌顔面頬部ジスキネジアとコレクト運動（下肢）を伴う早期異常運動のため、新しい精神科医はアリピプラゾールを中止させた。 エスシタロプラム単剤20 mg/dで抑うつ症状が一部改善し、自殺念慮の消失に至ったが、アブリア、アンヘドニアは残存した。 MRIでは特に大脳基底核や脳幹に病変は認められなかった。 2013年3月、アリピプラゾール中止にもかかわらず異常運動が残存したため、テトラベナジン37.5mg/日を導入し、後にクロナゼパム0.6mg/日とバクロフェン10mg/日を併用することになった。 しかし、この併用療法は限られた効果しかなかった。 しかし、この神経学的診察により、ジスキネジアの原因は医原性のものであることが確認された。 最終的にクロザピンによる治療は拒否された。 2014年2月には横隔膜痙攣を伴う労作性呼吸困難が出現し，8か月後には喉頭痙攣による永続的な喘鳴が出現した
これ以上の治療は行われなかった。 神経症状とともに精神状態も悪化し、抑うつ症状、不安症状、自殺願望が悪化した。 テトラベナジン，クロナゼパム，バクロフェンは効果がなく，精神症状も悪化したため，2014年11月に中止した。 入院中にエスシタロプラムをミアンセリン30mg/dに変更したところ、不安と自殺念慮が改善した。 2014年のMRIデータでもこれらの症状に器質的病因は認められなかった
患者の神経状態は、(i)rofacial dyskinesia-affing facial muscles of the neck and diaphragmatic musclesと(ii) a belly dancer dyskinesiaでますます悪くなった。 神経学的な悪化により、拘束性呼吸不全を背景に呼吸困難の悪化（2014年11月にNYHAステージⅣ）が急速に進んだ。 2015年初頭、異常動作の悪化と呼吸不全により、神経内科、呼吸器内科のクリニックで数例の入院が発生していた。 これらの入院症例では、ボツリヌス毒素の注射により喉頭痙攣が改善されたが、有益な効果は非常に早く消失する。 2015年3月、ようやくジスキネジアに対してテトラベナジン25mg/dが再導入されたが（2015年6月にはクロナゼパム0.6mg/dも）ほとんど効果がない。 ミアンセリンで死亡するまで、患者の精神状態は安定していた。 X氏は当時、呼吸困難の増悪に伴う気分の低下と不安のエピソードを報告した。 2015年7月、数日間続いた呼吸困難の増悪と猛暑の中での悪性高熱の後、心臓発作で死亡した。 議論
アリピプラゾールは臨床安全性プロファイルが良好な抗精神病薬であると報告された。 しかし，注意が必要であり，我々の患者は高齢，気分障害の診断，6か月以上の抗精神病薬への曝露など，遅発性ジスキネジアの危険因子をいくつか持っていた。 全体として、新しいデータは、APAが従来の神経遮断薬に比べて遅発性ジスキネジアの発生頻度が低いという事実を疑問視している。 具体的には、ある研究では、APAに伴う遅発性ジスキネジアの発生率をランキング化し、clozapine<quetiapine<aripiprazole<olanzapine=ziprasidone <risperidone .
Aripiprazoleはその特有のドーパミン作動性により運動耐性プロファイルと関連があるとされています。 理論的な薬理データでは、D2受容体の80％以上を遮断することで、陽性精神病症状の減少をもたらすが、運動性副作用のリスクも増加すると記述されている。 このことは、アリピプラゾールの低用量投与に伴う運動器系の副作用が少ないことを説明できるかもしれません。 Mamoらは、アリピプラゾール10mgでD2線条体受容体の占有率が80％以上（錐体外路系副作用は占有率が90％を超えた参加者にのみ観察された）と報告しているが、より最近の研究では、（i）アリピプラゾール5mgでD2線条体受容体の55％占有、（ii）アリピプラゾール6mgで74％の線条体と51％の前頭部のD2受容体の占有が示された 。 さらに、アリピプラゾールの治療的低用量（すなわち、2mgおよび5mg）では、線条体よりも線条体外の占有率が高いことに留意する必要がある。 Aripiprazoleによる遅発性ジスキネジアは文献上まれであると報告されている。 低用量（5mg/d）で遅発性ジスキネジアを呈した臨床例はPeñaらの報告のみである。 彼らの症例は60歳代の中年女性で，アリピプラゾール投与4ヵ月後に口腔内の定型的で急速なジストニー運動がみられたというものであった。 このデータは、高齢であることとアリピプラゾールの慢性使用という危険因子が両者に共通していることから、我々の臨床例と部分的に一致している。 前臨床データによれば、抗精神病薬による運動機能障害を説明するメカニズムとして、古典的なD2受容体の占有以外に潜在的なものが存在する。 例えば、Homerタンパク質はドーパミン系、グルタミン酸系、GABA系など多くの神経伝達物質の制御に関与しており、線条体の即時型遺伝子Homer1aを過剰発現させたトランスジェニックマウスでは、運動能力の低下が認められました。 また、Homer1aは抗精神病薬によって発現が誘導されることが知られており、(i)アリピプラゾールの低用量急性投与によりラット後頭部で、高用量急性投与により大脳皮質でのみ、(ii) 慢性投与によりラット皮質と側線条体で発現が誘導されるようである。 この最後の条件は、ハロペリドールで観察されたHomer1a線条体誘導に関連するものである可能性がある。 このように、抗精神病薬によるHomerファミリー遺伝子の制御が線条体の機能障害に、ひいてはaripiprazoleの慢性投与によるジスキネジアに関与している可能性がある。 最後に，遅発性ジスキネジアの改善のためにアリピプラゾールを使用することは，この分子特有のリスクと，これまでのところ長期の前向き研究がないことを考えると，特に安全な治療戦略とは言えないかもしれない。