Distal 7q11.23 Duplication, an Emerging Microduplication Syndrome: A Case Report and Further Characterisation

Abstract

染色体7q11.23重複症候群はWilliams-Beuren critical regionに存在する同一遺伝子が重複する、よく知られた症候群である。 しかし、2010年にHIP1遺伝子とYWHAG遺伝子のみに微小重複がある患者さんが4名報告されました。 我々はこれをdistal 7q11.23重複（dup7q11.23D）と呼んでいる。 ここでは、5人目のdup7q11.23Dを持つde novo患者を報告するが、その症状は、最近マウスや肥満患者で示されたようにYWHAGの過剰発現で説明できるかもしれない。 最後に、この新たな微小重複症候群を明らかにするためにさらなる研究が必要である。

© 2016 S. Karger AG, Basel

染色体7q11.23領域は、Williams-Beuren小欠失（MIM 194050）症候群および小複合（MIM 609757）症候群につながる重要な遺伝子があるため広く認識されている 。 この領域は、近位（LCR-P）、中央（LCR-C）、遠位（LCR-D）という3つの主要な低コピー反復配列（LCR）クラスターに挟まれており、多くの高転写遺伝子を包含している。 実際、その遺伝子密度や転写率は、7番染色体の他の部分と比較して、著しく高い。 現在までに、LCR-P と LCR-C の間の遺伝子は、ELN、GTF2I、GTF2IRD1 を中心に、この2つの疾患の原因遺伝子としてマークされています。 その後、2010 年に遠位部（LCR-C と LCR-D の間）の欠失が、遠位染色体 7q11.23 欠失（MIM 613729）と名付けられ、別の疾患であることが判明しました。 HIPとYWHAG遺伝子のハプロインフィシェンシーが、この微小欠失症候群の発現に重要であることが示唆された。 RamockiらによってHIPまたはHIP/YWHAGの重複を持つ4人の患者が報告されたが、これらはLCR-PとLCR-Cの間の遺伝子を含んでおらず、これらの遺伝子の過剰発現の関連性を証明するものはない。 しかし、最近、Cornellらは、YWHAGの重複が、YWHAGノックダウンと同様に、マウスの発達中の大脳皮質において神経細胞の移動遅延を引き起こすという強い証拠を提供した。 ここでは、遠位7q11.23重複（dup7q11.23D）の5人目の患者を報告し、この新しいマイクロ重複症候群を特徴づける可能性のある症状について示す。

患者および方法

臨床報告

16歳女性患者は、肥満、軽度の知的遅れ、攻撃性に加え、注意欠陥多動、不安障害、衝動性制御障害によりプラダーウィリー症候群を疑い、精神科から当センターに紹介された。 彼女は非血縁の健康な両親の第2子であり、母親はIQが低く、身体表現型は正常である。 兄は双極性障害と診断されたが、この研究への参加に積極的ではなく、遺伝子解析も拒否した。 本症例は周産期の病歴は正常であったが、その後、両親の報告によりグローバルな発達遅滞が認められた。 神経学的評価では，脳波と脳CTは正常であった． 1歳以降，肥満，過食，インスリン抵抗性を呈し，メトホルミンで管理されてきた． 現在，抗不安薬，抗精神病薬，気分安定薬で治療中である． 健康診断では、身長は165cm（64パーセンタイル）、体重は76.5kgであった。 BMIは28.1（96パーセンタイル）で肥満の範囲にあった。 顔貌は広面、直線眉、深眼、鼻先の突出、口蓋垂の高位アーチなど軽度の異形性を示し、軽度の収縮期心雑音があった（図1A）。 心エコー検査では心臓の構造には異常は認められなかった。 女児の発達段階、家族のIQスコア、患者の成長曲線、インスリン値などは不明であった。

Methods

血液サンプル（5 ml）はDNA抽出用にエチレンジアミン四酢酸チューブ、染色体分析用にヘパリンチューブに採取された。 DNAはWizard Genomic DNA Purification Kitを用い，製造元のプロトコールに従って患者とその両親から抽出した（Promega, Madison, Wis., USA）。 患者のみが従来の染色体解析とメチル化感受性PCR解析（MS-PCR）によるSNRPNメチル化調査を受け、少女とその両親は染色体マイクロアレイとMLPA解析を使って調査された。 患者のリンパ球から通常の方法でメタフェース染色体標本を得、GTGバンド染色体を550バンドレベルで分析した。 MS-PCRは、久保田らがPrader-Willi症候群の疑いを検討するために推奨している方法で実施した。 その後、染色体マイクロアレイ解析をAgilent 8x60K, ISCA design platform (Agilent Technologies, Santa Clara, Calif., USA) を用いて行い、すべての手順は製造者の指示通りに行った。 解析は、Agilent CytoGenomics Software とそのアルゴリズム ADM-2 を用いて行った。 最後に、所見を確認するために、SALSA P029 Williams-Beuren Syndrome probemix (MRC-Holland, Amsterdam, The Netherlands) を用いて、250 ngのゲノムDNAでMLPAを行い、製造元の指示に従って実施した。 増幅されたプローブは自動キャピラリーシステム（ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokyo, Japan）で検出し、結果はソフトウェアCoffalyser（MRC-Holland）を用いて分析し、正常対照に対して標準化した。 MLPA比＜5830＞0.7の遺伝子を欠失、比≧0.7、≦1.3を正常、比＜7108＞1.3すべてを重複と定義した。

結果

初期評価では、患者の核型とプラダーウィリー症候群MS-PCR解析ともに正常であった。 染色体マイクロアレイ法により，7q11.23領域に1.7Mbの重複があり，ELNを損なわず，より遠位の部分（平均log2 ratio = 0.55; 74,481,481-76,214,077 bp; genome assembly GRCh37/hg19; 図1B）であることが判明した。 このCNVは類似度98%以上のセグメント重複によって制限されており、HIP1やYWHAGを含む30以上のUCSC遺伝子を包含している（図1C）。 この遠位重複はWilliams-Beuren症候群のMLPAで確認され、遺伝子PORとHSPB1に位置する5つのプローブでのみ平均比>1.35を示した(図1C)。 5387>

考察

表1に見られるように、dup7q11.23Dは少数の異形性を伴う主に精神神経系の表現型を示しているようである。 興味深いことに，YWHAGの重複を持つ3人の患者は注意欠陥多動性障害と攻撃性を示したが，HIP1のみの関与を持つ2人の患者は新生物を含む中枢神経系の異常があった。 YWHAGの重複は、マウスの脳の発達の異なる段階において、錐体細胞の大脳皮質の外層への移動の遅れを引き起こす。 これは、神経細胞移動の運動段階の欠損によって説明され、神経新生の変化によるものではなく、微小管ダイナミクスに関する病理学的変化を反映していると考えられる。 重要なことは、この異常がYWHAG遺伝子をノックダウンした胎児のマウスの脳で見られた異常と極めて類似していることで、この遺伝子のタンパク質産物が正常な脳の発達に必要な量であることが示唆された。 さらに、Capobiancoらによって示されたように、この遺伝子はインスリンを介したグルコース輸送と脂質代謝の両方に関与しているので、我々の患者に見られた肥満はこの遺伝子の過剰発現によって説明できるかもしれない。 HIP1に関しては、そのタンパク質が脳腫瘍で過剰発現していることが証明されており、患者2が脊髄神経鞘腫を発症した理由を明らかにすることができるかもしれない。 しかし、7q11.23領域のこの部分の遺伝子量が神経発生に重要である可能性はあるものの、HIP1重複が精神神経系の表現型にどのように関与しているかは不明である。

Williams-Beuren duplication syndromeと比較するのは時期尚早だが、我々の患者やRamockiらの報告の患者の臨床データすべてを考慮すると、この症例は、Williams-Beuren重複症候群であると考えられる。 本症は，Williams-Beuren重複症候群と比較して，先天性奇形や異形が少ない可能性がある。 このことは、7q11.23全体が重複している患者（図1C）が、より短い重複を持つ患者と比較して、より重篤な表現型を示さない理由を説明できるかもしれない。 このメカニズムは、Williams-Beuren症候群と7q11.23重複の両方の素因である、この領域の逆位も説明できるかもしれない。 母親は将来この再配列の検査を受けるべきであり、息子の遺伝的状態は不明であるが、母親がこの逆位を持ち、女の子の兄もこの重複あるいは類似のものを受け継いでいるという仮説が成り立つ。 さらに、母親には目立った顔貌がないことから、7q11.23逆位が重篤な臨床症状を伴わない可能性があることと一致する。 しかし、最近、「トポロジカル・アソシエイティング・ドメイン」、すなわち、染色体再配列によって同じエンハンサー、プロモーター、転写装置を共有するゲノムの遠く離れた領域が破壊されると、遺伝子誤発現や疾患を引き起こすことが明らかにされている . したがって、このような状況は、母親のIQが低いが身体的表現型は正常であるという臨床的疑いを説明することができる。 最後に，長期療養のための臨床的ガイドラインを確立するために，他の臨床医にも同様の増幅を有する患者を報告することを奨励する．

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