Euglycemic Diabetic Ketoacidosisのメカニズムの新しい視点

Abstract

Euglycemic糖尿病性ケトアシドーシス（EDKA）は、その定義や促進因子からまれな疾患と考えられていた。 しかし，最新の抗糖尿病薬であるNa glucose cotransporter 2（SGLT-2）阻害剤の普及に伴い，EDKAが再び脚光を浴びるようになってきた。 EDKAの発症メカニズムが解明されるとともに、関連症例の報告も増えてきています。 EDKAは、これまで考えられていた以上に一般的な疾患であることが明らかになりつつあるようです。 また、SGLT-2阻害剤に関連するEDKAは、SGLT-2阻害剤が “飢餓状態 “でDKAを発症させることから、これまでの「糖尿病性」ケトアシドーシスに対する理解の見直しが必要であることを示唆しています。 実際、飢餓によるケトアシドーシスについても報告が増えてきています。 これまで “排他的 “であった命名法、認知を見直す必要があるのではないでしょうか。 DKAにおけるホルモンの相互作用は、インスリン欠乏の重症度とは異なる可能性があることも、EDKAのシナリオに役立っていると思われます。 SGLT-2阻害剤は中国で新たに承認された薬剤である。 本研究の目的は、EDKAの病態を中心に現状を把握し、知見をアップデートすることである

1. はじめに

最新の抗糖尿病薬であるSGLT-2阻害薬は、血糖値、血圧、尿酸の低下作用が確認され、心不全の治療にも良好であることから、広く使用されています。 それとともに、DKAの有害事象の可能性が問題になっています。 SGLT-2阻害剤に関連するDKAの報告のほとんどは、低血糖性DKA（EDKA）である。 SGLT-2阻害剤はEDKAの代表的な病因となりつつあり、この “古い “テーマを再検討することに関心が集まっている。 EDKAは我々が以前信じていたほど稀な疾患ではないことが、ますます明らかになってきている。 多くの症例が未診断または誤診であった可能性がある。 SGLT-2阻害剤のダパグリフロジンとエンパグリフロジンの2剤が新たに中国食品医薬品局から承認されました。 その根本的なメカニズムをより深く理解することは、この新しいスター薬の臨床応用を最適化するのに役立つだろう。

2. 症例の代表

過去4年間の当医療センターのDKA入院患者156例をすべて検討し、EDKAの4例を確認、発生率は2.6％となり、SGLT-2阻害薬が適用となる前の実際の臨床での頻度に光を当てることになった。 EDKAを発症した4例を簡単に紹介する。

症例1：20歳女性、1型糖尿病で基礎・ボーラス併用インスリン療法中。 3日前から喉の痛みと倦怠感があり、「インフルエンザ」と自己診断し、水分を多めに摂取して治療していた。 食欲不振で少食となったため、2日前からインスリンリスプロの食前注射を中止したが、インスリン グラルギンの減量（15U→10U）注射を継続した。 身体所見では，両側扁桃に中等度の腫脹を認めたが，喀血は認められず，肺，心臓，腹部は正常であった． バイタルサインは正常の範囲内であった． 血糖値は10.4mmol/lであった． 1型糖尿病の既往があることから，ERの医師は動脈血ガス分析（ABG）を行い，pH 7.23，HCO3- 14.9 mmol/lであった． 尿検査が陽性であったため、DKAの診断が下された。 水分補給とインスリン少量静注を行い、5％ブドウ糖で血糖値を7.8～14.1mmol/lに維持する治療を行った。

症例2は54歳女性で、統合失調症の既往があり、clozapineとsertraline hydrochlorideで治療中であった。 1か月前から食欲不振，多尿，多飲を呈し，2日前から吐き気，嘔吐，腹痛を訴えて救急外来を受診した。 来院時、反応は鈍かったが、方向感覚は良好であった。 身体所見では頻脈と臍下に軽度の圧痛があり、筋のガードリングはなかった。 バイタルサインは正常範囲内であった。 定期的な血糖測定では9.0mmol/lであった。 血液検査では、白血球数（WBC）（10 × 109/l）、好中球数（6.5 × 109/l）、アミラーゼ（168 U/l）、Na+（146 mmol/l）、K+（2.9 mmol/l）、Cl（96 mmol/l）が確認された。 腹部CT検査が指示された。 その間、患者は抗生物質とPPI（プロトンポンプ阻害剤）と共に0.9％生理食塩水を輸液された。 その後、患者は落ち着きを失い、呼吸困難となった。 即座のABG分析では、pH7.15、PCO2 23、HCO3- 13.9 mmol/l、血漿乳酸 0.6 mmol/l、Na 143 mmol/l、K 2.5 mmol/l、グルコース 10.2 mmol/lであった。 尿検査：ケトン体（++）、グルコース（++）。 腹部CTは陰性。 その後、入院し、DKAの治療を行った。 5%〜10%のブドウ糖を投与し、インスリンを静脈内投与した。 代謝性アシドーシスは2日目に消失し、血漿アミラーゼは容易に減少した。 HbA1c9.4％，GAD抗体陰性，空腹時トリグリセライド1.71mmol/lであった． 彼女は2型糖尿病と診断された。 糖尿病の家族歴はなかった。 過去2年間の体重増加、精神分裂病とclozapine治療の病歴が危険因子とされた。 入院期間中は特に問題はなく，メトホルミンとグリクラジドを服用して退院した。

症例3は30歳女性で，2型糖尿病罹患歴1年であった。 妊娠28週（G2P0，4年前に流産）であった。 以前はメトホルミン/シタグリプチンの2剤併用療法を行っており，妊娠を機にプレミックス型ヒトインスリン製剤（ヒューミン70/30R）に切り替えた。 この日の診察では、2回目の目の目のレーザー治療が予定されていた。 体調は良好であったが、尿検査でケトン体が4以上検出された。 彼女はまた、産科の経過観察中に2+~3+のケトン尿を繰り返していることを認めた。 入院後も尿中ケトン体は3+のままであったが、血糖値は6.7mmol/lであった。 ABGでは，pH（7.31），pCO2（28mmHg），HCO3- （19.2mmol/l），Na（141mmol/l），K（4.2mmol/l），Cl（100.0mmol/l），β-Hydroxybutyric acid（4.2mmol/l），HbA1c（6.7%） が検出された． アニオンギャップ代謝性アシドーシスを伴う一貫したケトーシスが確認された。 食事に支障がないため、経口水分補給を実施し、オーダーメイドの食事療法を提案した。 一方、インスリン療法は、食前インスリンアスパルト（6U）、就寝前インスリンデテミル（8U）のベーサルボーラスレジメンに変更された。 血糖値はコントロールされ，ABGの結果も改善された． 3日目のABGでは，pH7.36，pCO2 29 mmHg，HCO3- 22 mmol/lであった． 尿検査ではケトン体が1+であった。 入院中に2回目のレーザー治療を受け、経過観察のため地元の産科センターへ戻った。 症例4は54歳男性，2型糖尿病歴20年。 8年前からCSII（インスリン持続皮下注入）療法を行い、3年前からリラグルチド（1.2mg/日）も開始した。 2日間のメレナ、1回の吐血のためERに送られた。 上部消化管出血で消化器内科に入院した。 直前まで飲酒を認めていた。 標準的な絶食とPPI療法が開始され、輸液（主に等張食塩水）が行われた。 血糖値が5.2～12.9mmol/lと低値であったため、CSIIとリラグルチドを中止した。 3 日目、吐き気・嘔吐、呼吸困難が出現。 心筋血清マーカーは正常であり，ABG分析により，pH (7.25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15.7 mmol/l), Na+ (142 mmol/L), K+ (3.0 mmol/l), Cl (100.2 mmol/l) の代謝性アシドーシスが認められた． 血漿血糖は9.7 mmol/l、血中β-ヒドロキシ酪酸は3.1 mmol/l、尿中ケトン体は3+であった。 内分泌専門医はEDKAと診断し、血糖値を10mmol/l前後に保つためにブドウ糖とともにインスリンの静脈内注入を提案した。 症状は緩和された。 アシドーシスは6時間以内に改善された。 その後、患者はインスリンポンプによる基礎インスリンの持続注入を再開した。 胃カメラで十二指腸バルバル潰瘍を発見した。 その後、入院生活に問題はなかった。

4例の臨床的特徴を表1にまとめた。

3.Discussion

DKA入院患者156例のうち4例がEDKAと確認された。 そのうち3名は2型糖尿病であり，1型糖尿病は1名のみであった。 また、EDKAを発症している可能性のある患者を発見した。 私たちの医療センターは通常、小児科の患者さんを診ていませんので、1型患者さんが少ないのはそのためです。 産科クリニックがないため、糖尿病患者の妊娠も同様です。 それでもEDKAの発症率は驚くほど高く、DKAの中でもより一般的な症状であることがわかります。 EDKAはMunroらにより、血糖値300 mg/dl、血漿中重炭酸濃度10 mmol/l以下のDKAエピソードとして最初に報告された。 Jenkinsらは、1993年にMunroらと同じ基準で722例のDKAエピソードのうち23例（3.2％）のEDKAを報告した。 彼らは真のEDKAの血糖値基準として血糖値＜1039＞10mmol/lを提案し、その発症率は0.8～1.1％（血漿重炭酸基準≦10mmol/lまたは≦15mmol/lによる）であると報告している。 現在、EDKAの血糖値基準は<200 mg/dl (11.1 mmol/l) です。

EDKA は1型糖尿病に多く見られるまれな疾患として捉えられていました。 実際、MunroらやJenkinsらの研究で報告された患者（心筋梗塞の老患者1名を除く）はすべてインスリン依存性糖尿病であった。 これらの患者の内因性インスリン不足は、EDKAエピソードの自明な設定であり、炭水化物の減少とインスリン治療の維持（多くの場合、増量）が比較的低い血糖値の原因であった。 また、脱水が少なく、尿からブドウ糖が失われ続けていることも一因と考えられている。

しかし、それはEDKAの全体像のほんの一部であり、想定されるメカニズムも同様である。 EDKAの古典的な症例の一部であっても、EDKAにおける「正常」なグルコースは、グルコネシン生成による内因性グルコース産生の減少に由来するのか、尿損失の増加に由来するのか、当初から議論されていた。 この疑問はほとんど解決されないままであったかもしれない。 これまでのところ、肝グルコース産生量はDKAエピソードによって大きく異なり、減少したり、正常であったり、増加したりすること、また、DKAエピソードにおける内因性インスリン濃度も同様であることが明らかである。 その原因として、空腹時や脱水時など、発症条件が異なることが考えられる。

EDKAのメカニズムに対する現在の主流は、数人の著者による最初の仮定と本質的に同じである。 炭水化物摂取量の減少はインスリン減少を引き起こし、グルカゴンを増加させる。 グルカゴン/インスリン比の増加は、さらに脂肪分解とケトジェネシスを促進する。 一方、糖質不足とインスリン治療の継続は「優糖質」を促進する（図1）。 EDKAの病因としては、妊娠、グリコーゲン蓄積異常、食事制限/飢餓、アルコール、SGLT-2阻害などがよく知られている。 しかし、そのメカニズムについては疑問の余地がある。 ひとつには、インスリン欠乏とインスリン代償が曖昧であることである。 脂肪分解を抑制するために必要なインスリン濃度は、グルコース利用を促進するために必要な濃度よりもはるかに低いことはすでによく知られているが、インスリンの血糖降下作用には「閾値」現象がない一方で、抗脂肪分解作用や抗ケトン作用にはあることもまた事実である 。

これまでの研究により、SGLT-2阻害剤に関連するEDKAの病態についてはある程度解明された。 近位尿細管でのSGLT-2の競合阻害により、SGLT-2阻害剤はろ過されたブドウ糖の30~50%の原尿からの再吸収を阻害する . この「糖質不足」による血糖降下作用は、糖新生による内因性グルコース産生（EGP）の増加と組織グルコース処理（TGD）の低下によって部分的に相殺されるに過ぎない。 飢餓状態と同じように、グルコースの利用から脂質の利用へと代謝がシフトしたのである。 血糖値の低下により、循環インスリンが減少し、グルカゴン濃度が上昇する。 SGLT-2阻害剤それ自体がグルカゴン分泌を促進し、さらに脂肪分解とケトジェネシスを促進するのである。 ケトン体の再吸収の低下もケトン血症の一因となる。 ストレスによるインスリン抵抗性の増加、長期絶食、インスリン分泌促進薬やインスリンの意欲的な減少など、他のいかなる誘因も、この薬剤誘発性ケトジェニック状態からケトアシドーシスへと患者を変貌させる可能性がある 。 SGLT-2阻害剤によるEDKAに関して、2型糖尿病における確立された表現型はありませんが、1型糖尿病はもちろん、β細胞機能予備能が低い人、糖尿病罹病期間が長い人、糖尿病のコントロールが悪い人、BMIが低い人は、EDKAになりやすいと思われます …。 SGLT-2阻害剤の1型糖尿病への適応外使用は非常に慎重であるべきで、現実には実行が困難な血中あるいは尿中のケトン体を毎日モニタリングすることを推奨するものもある（SGLT-2阻害剤関連EDKAのメカニズムは図2に示されている）。

SGLT-2阻害剤によるEDKAの一つの照明部分は、「糖尿病」というより「飢餓」のものであることである。 以前は、飢餓性ケトアシドーシスとEDKAの区別が重視され、後者は重度のインスリン欠乏に起因することが明確に主張されていたが、現在では、飢餓性ケトアシドーシスがEDKAの原因となっている。 SGLT-2阻害剤によるEDKAは、この「糖尿病」という保護者の意味に挑戦するものである。 興味深いことに、ある真のEDKAは、実際には糖尿病患者集団で起こった「飢餓」によるものであった。 この差は何らかの命名法であり、条件付きであると言うのは不合理ではない。 SGLT-2阻害剤に関連したDKAは、EDKAにおける「飢餓」の意義を示す一つの例であり、ちょうど飢餓が非糖尿病集団において重度のケトアシドーシスを引き起こすことが少ないという事実が、インスリン不足など他のEDKAへの貢献者を示しているのと同じだ」

つまりケトーシスは、糖質不足（断食/飢餓、SGLT-2）またはインスリン不足によって開始できるのである。 そして、初期ケトーシスのその後の予後は、インスリン欠乏／補正、併発する病気、妊娠、病欠管理などの他の要因に左右される。 EDKAの病態は、図3、図4に示すように、出発点を分けることで、より明確になる。