Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate for Urgent Reversal of Vitamin K Antagonists in Patients With Major Bleeding

ワルファリンなどのビタミンK拮抗薬は動脈および静脈血栓の予防と治療に広く使用されている． 出血している患者において，ワルファリンの抗凝固作用を逆転させるために，経口または静脈内投与のビタミンKおよび新鮮凍結血漿がしばしば用いられるが，このアプローチには重要な限界がある。 ビタミンKによる止血の回復は、ビタミンK依存性の凝固促進蛋白であるII因子（プロトロンビン）、VII、IX、Xの肝合成に依存し、そのプロセスには>6時間かかる。 新鮮凍結血漿は、機能的なビタミンK依存性凝固蛋白の即時供給源となるが、国際標準化比率（INR）を正常化するために、しばしば大量の血漿が必要となる。 7565>

記事p1234参照

Prothrombin complex concentrate（PCC）は、VKAによる凝固障害を回復させるために新鮮凍結血漿に代わる方法を提供します（表参照）。 もともと血友病B患者の治療のために第IX因子の供給源として開発された3因子PCCは、第II、IX、およびX因子を含みますが、第VII因子はほとんど、あるいはまったく含まれません。 3因子PCCとは対照的に、4因子PCCはかなりの量の第VII因子を含んでいる。 3因子型と4因子型PCCはともにプロテインCとプロテインSを含み、一部は凝固タンパク質の活性化を防ぐために添加される少量のヘパリンを含む場合もあります。 ビタミンK拮抗薬関連凝固障害の回復に利用できる治療法

特徴 ビタミンK 新鮮凍結血漿 3ーファクターPCC 4ファクターPCC 成分 ビタミンK すべてのビタミンK依存性凝固因子 第2因子 ファクター。 IX、X、プロテインC、S*。 ファクターII、VII、IX、X。 プロテインCおよびS* 投与経路 経口または静脈内 静脈内点滴 静脈内 投与量 5～10mg

10～15mL/kg25～50IUの因子量 IX/kg

25-50 IU of factor IX/kg 効果発現

6-8 h

点滴時間† 15-30 min† 15-30 min† 副作用 稀にアナフィラキシー 体液過多症がある。 発熱とアレルギー反応;ウイルス感染。 輸血関連する急性肺障害 血栓塞栓症の増加の可能性 血栓塞栓症の増加の可能性 コスト 最小 中位 高

High その他 静脈内投与により、より迅速に回復する 回復を持続するためにビタミンKの併用を必要とする 回復を持続するためにビタミンKの併用を必要とする 回復を持続するために、ビタミンKの併用を必要とする 回復を持続するために、ビタミンKの併用を必要とする

回復を持続するために、ビタミンKの併用を必要とする。 血漿または遺伝子組換え第VIIa因子製剤の併用が必要な場合がある

可逆性を維持するためにビタミンKの併用が必要

PCCにはビタミンK依存性凝血タンパク質が凍結乾燥状態で含まれていますので、数年間室温で保管することが可能です。 解凍や血液型照合の必要がなく、少量の滅菌水（20～40mL）で再構成した後、体液過剰のリスクなしに迅速に投与することが可能です。 新鮮凍結血漿と比較したPCCのその他の利点としては、ウイルス感染や輸血関連急性肺障害のリスクが無視できることが挙げられます1。 血漿とPCCの両方が、持続的なワルファリン逆転のためにビタミンKの併用を必要とするのは、重要なビタミンK依存性凝固因子である第VII因子の半減期がわずか6～8時間であるのに対し、ワルファリンは数日の半減期であるためです。

現在のガイドラインでは、緊急手術や生命の危険を伴う出血を伴う患者のように、VKAによる凝血障害を迅速に逆転させる必要がある状況において4因子PCCを推奨しています1,3。-5 4因子PCCが入手できない場合は、3因子PCCを使用することができます。また、第VII因子の供給源として新鮮凍結血漿や少量の遺伝子組換え活性化第VII因子（第VIIa因子）を補充する臨床家もいます。 非活性化PCCは、第II、IX、X因子と同様に第VIIa因子を含む活性化PCCや遺伝子組換え第VIIa因子よりも好まれますが、それは非活性化製品の方が血栓塞栓イベントのリスクが低い可能性が高いからです。 60名の患者を対象とした2つの小規模ランダム化比較試験では、PCCがビタミンKや新鮮凍結血漿よりも迅速にVKA誘発性凝固障害を回復させることが示唆されましたが、臨床転帰の改善を示すには力不足でした。-13 Circulation誌の本号で、Sarodeら14は、急性出血患者216人を対象に、VKAによる凝固障害を緊急に回復するために4因子PCCと新鮮凍結血漿を比較した第III相、非盲検、非劣性、無作為、対照試験の結果を報告しています。 サンプル数が少なく、米国と東欧の69施設が参加したにもかかわらず、試験終了までに2年を要した15。すべての患者がビタミンKの静脈内投与を受け、PCCの投与量と輸注する血漿の単位数は、個人の体重とベースラインのINR値に基づいて計算された。 60％以上の患者が消化器やその他の目に見えない部位の出血を呈し、4557>10％未満が頭蓋内出血を呈していた。 副次的アウトカムは、試験治療開始から24時間の止血反応の有効性と、試験点滴終了後30分以内にINR値≦1.3を達成した患者の割合であった。 7565>

PCC投与時間の中央値は17分で、新鮮凍結血漿投与群では148分、点滴量はそれぞれ99.4mLと813.5mLであった。 24時間以内に有効な止血を達成した患者の割合は，2つの治療群で同等であった（72.4％ vs 65.4％，非劣性P=0.0045）。 点滴終了後30分以内にINR≦1.3となった患者の割合はPCC群で62.2％であり、同じPCCプロトコルを用いた以前の観察研究11で認められた93.0％より低かったが、血漿群の9.6％より大幅に高く、この差は24時間後にも明らかであった。 目に見える出血や筋骨格系の出血があった患者のサブグループでは、4時間後に有効な止血を達成したのは、PCC投与群の82.6％に対し、血漿投与群では50.0％でした（P=0.02）。 PCCと新鮮凍結血漿の安全性プロファイルは同等であり、血栓塞栓イベントの発生率（それぞれ7.8%と6.4%）、平均輸血赤血球数（それぞれ1.4と1.2）、入院期間中央値も同様であった。 PCC群の患者さんは、血漿を投与された患者さんよりも治療関連の有害事象の発生率が低かった（それぞれ9.7％と21.1％）。 死亡例はPCC群で10例，新鮮凍結血漿投与群で5例であったが，治療関連と判断されたのは1例のみであった

Sarodeら14の研究が臨床現場に与える影響は何か。 第一に、血漿よりも4因子PCCでより迅速にINRを逆転させるという知見は、VKA関連凝固障害の緊急逆転を必要とする患者には新鮮凍結血漿よりもPCCを優先するというガイドラインをさらに支持するものです1,3。-5 4ファクターPCCで達成されるより迅速な抗凝固の逆転は、24時間後の止血効果や臨床転帰の全体的な改善にはつながらないが、筋骨格系または顕性出血のある患者のサブグループにおける止血の改善と体液過多の発生率の低下がこの結論を後押ししている。 この勧告に基づき、米国食品医薬品局は、Sarodeら14の研究で使用された4因子PCCであるKcentra（CSL Behring社）を、急性大出血患者におけるワルファリン関連凝固障害の緊急回復のために認可しました16。

次に、本研究で報告された全体の血栓塞栓症発生率7～8％および治療関連血栓塞栓症発生率3～4％は、VKA関連凝固障害の患者におけるPCCを適切に使用することの重要性を強調しています。 PCCや新鮮凍結血漿が血栓症を引き起こすという直接的な証拠はないが、リスクのある患者において抗血栓療法を中止すると血栓塞栓症イベントが増加することを示す実質的な証拠がある。 したがって，PCCまたは新鮮凍結血漿の使用は，大出血または生命を脅かす出血のある患者，あるいは緊急手術が必要な患者に限定することが賢明であると思われる

未解決の問題は何ですか？ Sarodeら14は、体重1kgあたり25〜50IUの4因子PCCを投与しましたが、薬剤注入の30分後には、37.8%の患者が依然としてINR値>1.3でした。 PCCの投与量が多ければ、より多くの患者でINRが補正されたかどうかは不明である。 緊急手術または侵襲的処置を必要とする患者におけるVKA関連凝固障害の回復を目的として、4因子PCCと血漿を比較する最近完了した2つの試験（臨床試験登録NCT00618098およびNCT00803101）の結果が、この問題を明らかにするのに役立つかもしれません

第二に、PCCが、重大な出血を呈するVKA関連凝固障害患者の臨床結果を改善するかどうかを知る必要がまだあります。 現在利用可能なデータは，交絡の影響を受けやすく，有効性や安全性の信頼できる証拠を提供できない観察研究と，小規模な無作為化試験に限られている。

Sarodeら14の研究は，今後の研究にとって重要な示唆を与えている。 VKAに代わるいくつかの新しい経口抗凝固薬が導入されたことで，大出血を起こした患者や緊急手術や介入が必要な患者を管理するための有効な逆転剤の必要性が注目されている。 ダビガトランと経口FXa阻害剤に特異的な解毒剤が開発されましたが、その有効性と安全性はまだ実証されていません18,19。重篤な出血を伴う患者における解毒剤の試験は、必要な時間内に同意を得ることが困難であるため困難であり、このことが、サロードらによる試験で被験者の募集が遅れた要因であったと考えられます14。 理想的には、逆転剤を用いた試験では、治療によって凝固検査がより迅速に正常化するかどうかを判断するだけでなく、その結果、臨床転帰が改善されるかどうかも評価する必要があります。 臨床転帰の改善を示すためには、大規模な臨床試験が必要である。 新しい経口抗凝固剤はワルファリンよりも出血、特に頭蓋内出血が少ないので、VKAによる出血のある患者においてそのような臨床試験が行われる可能性はさらに低くなります。

結論として，Sarodeら14の研究は，急性出血を呈したワルファリン治療患者において，4因子PCCが新鮮凍結血漿よりも迅速にINRを正常化することを示した，厳格にデザインされ，慎重に行われた最初の無作為化対照試験である。 さらに、この研究は、そのような患者のサブセットにおいて、PCCによる止血の改善を示しています。 これらの結果は、大出血または生命を脅かす出血をした患者のVKA関連凝固障害の管理において、新鮮凍結血漿よりも4因子PCCを優先する現行のガイドラインをさらに支持するものである。 本試験はまた、新規経口抗凝固薬で治療された患者における、今後の逆転剤の評価の枠組みを提供するものです。

脚注