Discussion
これまで、SSc患者の小腸粘膜障害については壊血病研究のみ報告されている14, 32; D’Angelo et al. 14は以前、以下のSSc関連胃腸粘膜損傷について言及している：十二指腸ループまたは小腸の他のセグメントの筋萎縮、拡張および／または線維化（48%対17%）。 30 SSc患者において、バリウム食を用いた小規模なX線写真シリーズでは、十二指腸ループの拡張（70%）および空腸の拡張（71%）、さらにまれではあるが回腸ループの拡張、十二指腸/空腸憩室が示された13、15、32、33。 したがって、症状のあるSSc患者は最も重度の消化管障害を持つサブグループであり、その結果、消化管粘膜異常の全体の頻度および特徴を過大評価することになる可能性がある。 さらに、バリウム食は、出血の可能性のある胃腸粘膜の損傷を正確に描写するための感度の低い方法である。
ビデオカプセル内視鏡は、消化管粘膜異常の評価に有用な検査として報告されている。19、31、34-36 ビデオカプセル内視鏡は、実際、放射線被曝や全身麻酔を伴わず、簡単に行うことができる19。 31, 34-36 さらに、過去のシリーズの結果では、ビデオカプセル内視鏡検査は健常者では正常であることから、消化管病変の信頼できるマーカーとして機能する可能性が示されている。 今回、4つの大学病院で行われた研究は、我々の知る限り、ビデオカプセル内視鏡を用いてSScの消化管粘膜病変を評価した最初の研究である。 その結果、ビデオカプセル内視鏡を用いてSScの消化管粘膜異常を高い頻度（52％）で発見した。 SSc患者50人を臨床症状による事前選択をせずに調査したため、このサンプルはSSc患者全体を代表していると思われる。 これらの結果は、消化管粘膜の異常がSScに多く見られることを示している。 さらに、本研究は、ビデオカプセル内視鏡検査がSScの胃および小腸粘膜異常を安全に開示する信頼性の高い方法であることを強調するものである。 また、ビデオカプセル内視鏡検査に関連した合併症を発症した患者もいなかった。
本研究のもう一つの主要な発見は、ビデオカプセル内視鏡検査では、胃（胃病変全体の86.7%）と小腸（小腸病変全体の50%）の血管粘膜損傷が優勢であったということである。 我々の経験では、ビデオカプセル内視鏡検査では、様々な出血の可能性のある血管病変を認めた。 (胃：スイカ胃、血管異形成、毛細血管拡張症、小腸：十二指腸、空腸、回腸の血管異形成、毛細血管拡張症。 ビデオカプセル内視鏡は、カプセルが粘膜に近接し、倍率が高いため、スイカ胃を含む消化管血管粘膜病変を全体的に良好に描出することができた。 これまでの内視鏡シリーズでは、スイカ胃はSSc患者の5.6～22.3％に認められたと報告されている2, 11。今回、SSc患者におけるビデオカプセル内視鏡検査では、スイカ胃の有病率は18％と高いことが判明した。 我々の患者では、ビデオカプセル内視鏡検査により、肛門から幽門にかけてスポーク状に放射状に広がる顕著な紅斑の縞という特徴的な外観のスイカ胃が確認された。 34-37 実際、胃カメラ検査に異常がなく、不明瞭な胃腸出血を認めた患者128名において、ビデオカプセル内視鏡検査でスイカ胃を確認した症例は4.7％であった34。 ビデオカプセル内視鏡検査でスイカ胃を発見した9人のSSc患者のうち、鉄欠乏性貧血を呈した3人は胃カメラで胃炎を呈した。 これらのデータは、胃カメラでのスイカ胃のパターンが胃炎と誤解される可能性があるという事実で部分的に説明できるかもしれない。対照的に、ビデオカプセル内視鏡検査は「生理的」内視鏡検査とみなされ、胃の膨張とその後の血管の圧迫（血管拡張部の血流低下）を必要とせず、結果として目立つスイカ胃になるのかもしれない。35 全体として、我々の研究は、ビデオカプセル内視鏡検査がスイカ胃を早期に発見し、SSc患者の適切な管理および治療につながる有用な検査であるという事実を強調するものであった。
さらに、本研究では、15人のSSc患者のうち7人（46.7%）が胃および小腸の血管病変を併発していることが示された。 したがって，胃および小腸の血管粘膜病変はともに，SScに関連する消化器血管障害の連続体であることが示唆された。
SScにおける消化器病変の病理学的メカニズムはまだ不明だが，SScにおける小腸の障害は，皮膚で見られるのと同様の組織病変の進行性に起因すると仮定されている2-4.1。 7-9 硬膜皮膚病変の段階として、血管障害（グレード0）、神経原性病変（グレード1）、筋原性病変（グレード2）が提案されている。2-4, 7-9 血管障害（グレード0）は腸の低灌流と虚血の両方を引き起こし、初期の不顕性機能不全を引き起こす可能性がある2-4。 7-9 この仮説を裏付けるように、内視鏡的レーザー・ドップラー流速計による前向き研究では、SSc患者の平均十二指腸および胃粘膜血流が、健常ボランティアと比較してそれぞれ54%と61%有意に低下していることが示されている38。 この例では、胃腸の血管粘膜病変はSScの経過の初期に発生するようであった。 まず、スイカ胃はSScの診断後3年以内に発生することが多く、このうち1名（11.1%）ではスイカ胃がSScの発症に先行していた。 これらのデータは、SScでは全身症状が皮膚障害に先行することがあるため、スイカ胃の診断時にSScの評価（臨床検査、抗核抗体、爪甲テレビキャピラコピーなど）を行う必要があることを示している。 第二に、我々の患者のSScの中央値は、ビデオカプセルエンドスコピーによる小腸血管粘膜病変の診断後、短い期間（<5年）であったことである。
実用的な観点から、このサブグループのSSc患者の早期診断と管理を改善するために、潜在的に出血する消化管粘膜病変の予測因子を知ることは非常に重要であると思われる。 したがって、我々の研究に関連する所見は、dcSSc患者よりもlcSSc患者で潜在的出血性消化管粘膜病変の有病率が高いことであり、これは過去のデータと一致する。 実際、一部の研究者は、lcSSc患者では消化管運動障害がより顕著になる傾向があることを観察している。7, 9 さらに、264人のSSc患者のシリーズでは、スイカ胃を示した15人の患者のうち約2/3がlcSScであった2。
さらに、文献上では、スイカ胃を有するSSc患者の0～9%が抗Scl70抗体を有していることがわかった。 このことから、抗Scl70抗体は、SSc患者における消化管粘膜病変の陰性予測因子である可能性が示唆された。 一方、消化管粘膜病変と抗セントロメア抗体の有無には相関が認められた。 最近、抗RNA polymerase III抗体がSSc患者のスイカ胃の予測因子であることが示唆された40, 42。本研究は、これらのデータを支持しない。 実際、抗RNAポリメラーゼIII抗体の存在とスイカ胃や出血性胃腸管粘膜病変のいずれにも相関は認められなかった。
さらに、Sulliら43, 44は以前、より高いNVCスコア（毛細血管の消失と無秩序化について）が食道病変と相関していると述べている。 この場合、ビデオカプセル内視鏡で出血の可能性のある消化管粘膜病変を有するSSc患者は、有さない患者に比べ、趾潰瘍などのSSc関連の重度の皮膚血管障害をより頻繁に発症した（86.7％対57.1％）。 このSSc患者群はさらに、爪甲ビデオキャピラロスコピーでより高いNVCスコアを同時に示していた。 したがって、我々の研究は、ビデオカプセル内視鏡検査における消化管粘膜損傷の存在と重症度との間に強い相関があることを実証している。 (1)臨床的な皮膚血管障害（趾潰瘍）、(2)爪甲テレビキャピラロスコピーでの微小血管異常、はNVCスコアの高い値で示されるように、強い相関があることがわかった。 興味深いことに、我々の知見は、SScに関連したびまん性血管症が皮膚と消化管の両方の病変に関与しているという説を支持するものであった。 以上より、我々のシリーズは、爪甲テレビキャピラロスコピーがSSc患者の管理に有用な検査であることを示している。 実際、NVCスコアは、消化管粘膜病変を発症するリスクの高いSSc患者の同定につながる可能性があるため、ルーチンに算出されるべきである。
本研究では、SScにおける消化管粘膜病変の存在と鉄欠乏性貧血の顕著な関連も強調した。 興味深いことに、鉄欠乏性貧血で胃カメラが正常なSSc患者のうち6名が、ビデオカプセル内視鏡で小腸の血管粘膜病変を示した。 これらの所見から、小腸の血管病変（毛細血管拡張、血管異形成）の存在を明らかにするために、ビデオカプセル内視鏡検査を実施する必要がある。 (i) 鉄欠乏性貧血で胃カメラ・大腸カメラが正常なSSc患者 (ii) 貧血が持続するスイカ胃のSSc患者で、内視鏡による適切な治療後、胃カメラで前腸血管拡張症の軽度残存のみが認められる患者。
我々の研究のもうひとつの主な発見は、SSc患者1人が系統的なビデオカプセル内視鏡検査で十二指腸および空腸絨毛の萎縮を示したことである。 十二指腸生検の組織学的解析により，セリアック病の臨床症状を示さなかった本症例はセリアック病と診断された。 自己抗体検査で抗トランスグルタミナーゼ抗体が検出された． 45-47 セリアック病はリンパ腫のリスク増加と関連しているため、我々の知見は、セリアック抗体スクリーニング検査（抗組織貫通グルタミナーゼ抗体）が、SSc患者のセリアック病の早期発見に有用であることを示唆するものであった。
我々の研究からは、最後の関連した観察が引き出され得る。 49, 50 SScと癌の高い頻度との関係の根底にあるメカニズムについては、間葉系細胞および隣接する上皮系細胞の両方で活性酸素種によって誘発されるDNA損傷が、形質転換の主な原因である可能性がある。 線維芽細胞や末梢血リンパ球では、染色体切断の割合が高いことが分かっており、どちらも自発的に過酸化水素を放出し、それが膜を通過して拡散し、DNAを損傷する。40, 41 我々は、SSc患者の最大4％が胃腸の悪性腫瘍を発症することを見いだした。 我々の発見は、ビデオカプセル内視鏡検査がSScの消化管癌の発見に有用な検査であることを示している。
結論として、我々の研究は、SSc患者の消化管粘膜異常の特定におけるビデオカプセル内視鏡の有用性と安全性の両方を示している。 また、我々の知見は、SScにおける潜在的出血性胃腸血管粘膜障害の顕著な優勢を強調するものであった。 このことから、ビデオカプセル内視鏡検査は、小腸血管病変の存在を明らかにするために実施されるべきであると考えられる。 (i) 原因不明の鉄欠乏性貧血で、胃カメラ/大腸カメラが正常なSSc患者、および (ii) 内視鏡による適切な治療後、胃カメラで前腸血管拡張症の軽度の残存を認めた持続性貧血のスイカ胃のSSc患者、において小腸血管病変の存在を明らかにするためにビデオカプセル内視鏡検査を実施すべきである。 ビデオカプセル内視鏡検査は、出血の可能性のある胃腸病変を示すSSc患者において、より適切な標的治療をもたらす可能性がある。 さらに、本研究では、消化管粘膜病変と重度の消化管外皮膚血管障害（すなわち、趾潰瘍および高いNVCスコア）との間に強い相関があることを強調した。 このことは、SScに関連したびまん性血管症が皮膚と消化管の両方の血管病変に関与しているという説を支持するものである。 したがって、NVCはSSc患者の管理に有用な検査である可能性が示唆される。 実際、NVCスコアは、出血の可能性のある消化管粘膜病変を発症するリスクの高いSSc患者の識別につながる可能性があるため、ルーチンに計算されるべきである
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