Growth in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism: 成長ホルモン治療が自然成長に及ぼす影響

Abstract

45,X/46,XY mosaicismは稀な性染色体異常であり、性発達の障害である。 低身長は本疾患の男子の主な特徴である。 成長障害には様々な原因が考えられます。 成長ホルモン（GH）は45,X/46,XYモザイクの男児の低身長を治療するために投与されているが、相反するデータが得られている。 ここでは、これらの患者における自然成長パターンと、GH治療中の短期および長期の追跡調査についてレビューする。 短期および中期のデータでは、GH治療を受けた少年は、主にホルモン治療を早期に開始した場合に成長パターンの改善を示し、長期の追跡調査では、GH治療患者と未治療患者の成人身長は同程度であることが示された。 個々の生物学的要因（例えば、異なる染色体構成、様々な組織間の異なるモザイク、思春期成長スパートの障害）、非均一なGH投与量、治療開始年齢の違いが、様々な結果に寄与している可能性がある。 したがって、薬理学的用量の早期GH療法は45,X/46,XYモザイクの低身長男子の成長パターンを改善するかもしれないが、成人身長に関するデータは期待外れである。

© 2015 S. Karger AG, Basel

「性発達障害」（DSD）という用語は、染色体、性腺または解剖学的性別の発達が非定型である、先天性疾患のグループを定義しています。 DSDの中には、性染色体の数的または構造的な異常による性染色体DSDがあります。 45,X/46,XYモザイクはまれな性染色体DSDで、正常な男性の外観からほぼ女性の表現型まで幅広い臨床表現型を伴い、明らかな性器不同やターナー症候群のスティグマを持つ赤ちゃんも含まれます；後者は混合性腺異形成（MGD）とも定義されています …。 出生時の生殖器の外観から、育児中の性別は男性または女性である可能性がありますが、近年、生殖器が曖昧な赤ちゃんにおいて、男性の性別割り当てを好むことが記録されています . SRYが作用する重要な時期に、尿路性器隆起に45,X細胞が占める割合は、この状態での生殖腺の異常な性決定と分化に主要な役割を果たすと思われます。 実際、正常な46,XY細胞株のSRY遺伝子が産生する転写産物は、45,X細胞株によって希釈される可能性がある。 したがって、精巣形成に必要な臨界値を下回るレベルの変動が、通常、異型精巣と対側の縞状生殖腺によって特徴づけられるMGDの多様な臨床スペクトルを決定している可能性がある。 しかし、この治療の長期結果は期待はずれのようである。

この論文では、45,X/46,XYモザイクの男児の自然成長パターンとGH治療の効果を簡単にレビューする。

Spontaneous Growth Pattern in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism

個体によっては、成長障害が、それ以外の表現型が正常な男性の唯一の臨床的特徴である場合があり、女子で推奨されているように、説明できない低身長のすべての男子に対して核型検査を保証すべきことが示唆された。 末梢血細胞における低頻度のモザイクを除外するために、少なくとも50個のメタフェースを評価すべきである。

最近の文献データから、GH未治療の成人男性（n = 22）の個々の成人身長（AH）を表1に示し、図1に要約した。 一部の男性は正常平均値や親の中位身長（MPH）に近いかそれ以上のAHに達していたが、大多数は重度の低身長であった（表1）。 実際、45,X/46,XYモザイクの後期青年/若年成人男性の平均身長は、正常平均より2.5SD以上低い（図1）。 さらに、後者のパラメータが報告された場合、AHはMPHを有意に下回った（それぞれ161.0 ± 9.9 cmと178.2 ± 7.3 cm、n = 9、p = 0.007）（表1）。 Martinerieらの研究では、AHは子宮内発育遅延の有無、自然発育または誘発された思春期とは無関係であった。 したがって、成人の低身長は、思春期前の低線量成長と思春期の成長スパートの影響を強く受けた結果であると思われる。

45,X/46,XY モザイクで生殖器が正常に発達し成長パターンにも著しい障害が見られない男子は通常診断されていないので確定バイアスも存在するようである。 さらに、出生前診断で特定された正常な表現型を持つ赤ちゃんの長期追跡調査はほとんど知られていない。

Causes of Short Stear in Menes with 45,X/46,XY Mosaicism

GH deficiency has rarely reported in boys with 45,X/46,XY mosaicism . したがって、この疾患では古典的なGH欠乏症は起こらない可能性が高く、挑発的刺激に対する正常なGH反応によって確認される。 骨年齢の遅れに応じた適切な IGF1 値が報告されているが、他の研究では低正常値またはわずかに低下した IGF1 濃度が記録されており、ある程度の GH 抵抗性があることが示唆されている ……。 この仮説は、薬理学的用量のGH治療中に血清IGF1濃度が正常範囲にとどまったという知見によって支持されるように思われる。

ターナー症候群の少女と同様に、45,X細胞株のSHOX遺伝子ハプロイン不全は成長障害に関与しているようで、GH投与中に認められた成長の改善を説明するかもしれない。 実際、ターナー症候群の少女も非染色体SHOX遺伝子ハプロ不全の子供も、GH治療が有効である。 しかし、45,X/46,XYモザイクの未治療男児の平均AH（表1）は、未治療またはGH治療を受けたターナー症候群の患者より高く、他の要因が作用していることを示唆している。 この点、末梢血細胞の核型は他の身体組織（例えば、成長板）の染色体構成を予測するものではなく、表現型の特徴はリンパ球の核型における45,X細胞の割合とは無関係であることを念頭に置く必要があります。

出生前の成長障害は出生後の線形成長に影響を与える要因として認識されているが、45,X/46,XYモザイクの男の子で子宮内成長遅滞があっても、出生前の成長パターンが正常なものと比べて違いは見られない。

思春期前（主にいわゆるミニ思春期）および思春期における性腺ステロイド分泌の障害は、小児期の成長減速や思春期の成長スパートの障害に寄与すると考えられるが、アンドロゲン置換療法は成長パターンを改善しなかった …。

最後に、一部の著者は、非Turner SHOXハプロイン不全の子どもは、性腺ステロイドの有害作用により思春期骨成熟が急速に進行し、早期の成長板融合、思春期成長障害、身長の潜在能力の喪失につながる可能性を示唆した。 しかし、この成長不全の段階は確認されていない。最近、思春期の段階の進行に基準集団との差がないことが報告されており、SHOXハプロイン欠損症で性腺機能が十分な子供では、思春期の時期も速度も正常であることが示唆されている。

総合すると、45,X/46,XYモザイクの子どもにおける成長障害の原因は完全にはわかっていないが、おそらく異なる要因が一緒に作用していると思われる。

Effects of GH Treatment in Boys with 45,X/46,XY Mosaicism

45,X/46,XY mosaicismと低身長の男児のGH治療に対する反応は、登録患者数が少ないか1例報告で評価されている(表2)。 多くの場合、治療は遅い年齢で開始され、著者によっては転帰データを提供していない。

Richter-Unruh et al.による6例の男子患者の報告で、GHは成人身長の延長に寄与した。

1人の少年は約5年間治療を受け、身長は治療開始時（10.5歳）の-2.68SDから15.3歳には-1.34SDに増加した。 もう一人の男児は14.5歳までに10.8カ月間治療を受けたが，身長は改善しなかった（表2）。 両者ともニアAHはMPH以下であった（表2）． Martinerie らは、平均 6.5 年間の GH 治療を受けた 13 名の男児の身長の結果について報告し ています。未治療群と比較して、AH に有意差は認められませんでした（157.0 ± 2.3 対 156.6 ± 4.2 cm）が、早期治療（4 ～ 7 歳の間）した患者は 5 名で、このサブグループの 4 名がAH に到達しました。 早期治療群と 10 歳以降に治療した群（n = 8）の間に有意差は認められなかったが（それぞれ 157.0 ± 5.2 と 155.9 ± 6.5 cm）、GH 投与量は他の研究に比べて比較的低用量（0.17 ～ 0.24 mg/kg/週）で、IGF1 値による GH 量調節は行われていない . Tossonらによって報告された男子のうち、GH治療を受けた3人はAHに達したが（表2）、MPHより約17cm低いままであった（164.2 vs. 180.9cm）。 この研究では、GH治療は7.7歳から11.5歳の間に開始されたが、全治療期間は不明であり、GH投与量は1人の少年についてのみ報告された（表2）。 治療した男児のAHは、治療していない3人の子供と同様であった（それぞれ159.1 ± 8.7 と 162.5 ± 3.8 cm）。 45,X/46,XYモザイクの男性でGH治療を行った場合の公表データを図1にまとめている。 このように、45,X/46,XYモザイク男子の成長パターンの改善にはGH治療の有効性が示唆される短中期成績もあるが、AHのデータはこれまで期待外れであった。

Gonadal Cancer Risk and GH Treatment

45,X/46,XY mosaicの人では、Y染色体上の特定の領域（Y染色体上のgonadoblastoma locus）の存在は、異時性生殖腺の環境下で生殖腺悪性胚細胞腫瘍の発生リスク（軽度過小の場合13%、明らかな不明瞭な表現型の場合52%）を高める …。 さらに、最近のシステマティックレビューでは、癌の標準化発生率全体がGH治療を受けた被験者で有意に増加することが示され（2.74；95％CI 1.18-5.41）、GH治療の長期安全性について懸念が持たれている . しかし、著者らは、いくつかの交絡因子やバイアスが解析に影響する可能性があり、現時点では精巣癌のリスク増加は見つかっていないと結論づけている

残念ながら、GH治療を受けた45,X/46,XYモザイクの男性における精巣癌リスクの前向き評価は行われておらず、この点に関する結論は現時点で慎重になるべきであろう。

Looking to the Future

いくつかの生物学的要因（例：染色体異常、さまざまな組織間の異なるモザイク、低出生体重、思春期の成長障害、GH感受性の違い、など）がある。また、治療に関する問題（例えば、GH治療開始年齢が異なる、GH投与量が均一でない、GH投与量がIGF1レベルに調整されていない）は、45,X/46,XYモザイクにおける低身長とGH治療の結果のばらつきを説明できるかもしれない。 これらの男児の成長管理を改善するために、以下の点を考慮すべきである：

– 成長障害の原因は、より適切な治療アプローチの基礎となるため、より明確にすべきである：

– このモザイクを持つがMGDの表現形質を持たない男児を識別するために、説明できない低身長を持つすべての男児に対して核型検査を検討する必要がある。

– GH治療は、低身長であれば診断後できるだけ早く、思春期が始まる前に成長パターンを最適化するために成長曲線が減速したらすぐに開始すべきである。

– 思春期成長障害の深刻さが成人の低身長に大きく寄与しているようなので、思春期における成長を最適化する戦略を開発すべきであるが、この項目を扱う経験は利用できない

– 主に精巣癌のリスクに関して、GH治療の安全性をより明確にするためのサーベイランス研究が必要である。

最後に、このDSDにおける成長促進療法のより明確な基準を達成し、実践のためのより良い適応を提供するために、AH達成までの長いフォローアップを伴う多施設プロスペクティブ試験でより多くの患者を評価する必要がある。

謝辞

本論文は、イタリア小児科学研究会の後援のもとに作成されました。 45,X/46,X,idic(Yp) 混合性腺形成不全の男児における長期成長ホルモン治療：未治療患者の成長パターンとの比較。 ホルモン（アテネ）14:142-147 (2015).

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