Human adrenal glands secrete vitamin C in response to adrenocorticotrophic hormone

FIGURE 1.

図1.

原発性高アルドステロン症患者26人の副腎と末梢静脈のビタミンC濃度。 X線透視下で両副腎静脈にカテーテルを留置し、副腎皮質刺激ホルモンで刺激した後に血液サンプルを採血した。 採血した副腎静脈（n = 47）と末梢静脈（n = 26）それぞれにおけるビタミンC濃度を示す。 5人の患者では、静脈の異常な解剖学的構造または副腎静脈カテーテルの技術的困難さのために、副腎静脈の1本からのみ血液サンプルが採取された。 副腎静脈では、1分から4分の間にビタミンC濃度のピーク（x̄ ± SD：176 ± 71 μmol/L）に達し、これは対応する末梢血漿ビタミンC濃度（35 ± 15 μmol/L）よりも有意（P < 0.0001, paired t test）に高いものであった。 副腎静脈ビタミンC濃度が片方の副腎のみで測定できた患者については、その1つの値を計算に使用した。 両副腎のサンプリングに成功した患者では、2つの副腎静脈ビタミンC濃度の平均値を統計計算に使用したが、図にはすべての値を示した。

FIGURE 2.

調査したすべての患者（n = 26）の末梢静脈および副腎静脈におけるビタミンCおよびコルチゾール濃度の平均（±SD）。 副腎ビタミンC濃度は、ほとんどの被験者で右および左の副腎で測定されたが、すべての被験者で測定されたわけではなかった。 副腎ビタミンC濃度が片側からしか得られない場合は、その側の値を統計計算に使用したが、両方が得られる場合は、右と左の副腎静脈ビタミンC濃度の平均を使用した。 副腎静脈ビタミンC濃度の反復測定ANOVAでは、Huynh-Feldt補正後のP値は< 0.0001となった。 副腎静脈ビタミンCの平均値は、0分後の39±15μmol/Lから2分後の162±101μmol/Lまで上昇し、15分後には55±16μmol/Lまで回復した。 ボンフェローニで調整した2分後の副腎静脈ビタミンC濃度は、0、6、8、10、15分後の濃度より有意に大きかった。 最高値の平均値は最低値の平均値の4.1倍であった。 全患者の末梢静脈ビタミンC濃度が得られた。 反復測定ANOVAは末梢静脈ビタミンC濃度についてHuynh-Feldt補正P値0.002を与えたが、値は8〜16％しか変化せず、変化の方向は一貫していなかった。 末梢静脈のコルチゾール濃度はもっと長い時間上昇し続けるが，我々はこれらの患者をわずか 15 分間しか調査しなかったので，0 分と 15 分のコルチゾール値を比較した． 副腎静脈コルチゾールは，0 分間の 1923 ± 2806 nmol/L から 15 分間の 27 191 ± 16 161 nmol/L に増加した（P < 0.0001 paired t test）． 末梢血漿コルチゾールは、0分後の250±119nmol/Lから15分後の506±189nmol/Lに増加した（P < 0.0001, paired t test）。

研究対象全患者（n = 26）の末梢および副腎静脈におけるビタミンCおよびコルチゾール濃度の平均（±SD）値。 副腎ビタミンC濃度は、ほとんどの被験者で右および左の副腎で測定されたが、すべての被験者で測定されたわけではなかった。 副腎ビタミンC濃度が片側からしか得られない場合は、その側の値を統計計算に使用したが、両方が得られる場合は、右と左の副腎静脈ビタミンC濃度の平均を使用した。 副腎静脈ビタミンC濃度の反復測定ANOVAでは、Huynh-Feldt補正後のP値は< 0.0001となった。 副腎静脈ビタミンCの平均値は、0分後の39±15μmol/Lから2分後の162±101μmol/Lまで上昇し、15分後には55±16μmol/Lまで回復した。 ボンフェローニで調整した2分後の副腎静脈ビタミンC濃度は、0、6、8、10、15分後の濃度より有意に高かった。 最高値の平均値は最低値の平均値の4.1倍であった。 全患者の末梢静脈ビタミンC濃度が得られた。 反復測定ANOVAは末梢静脈ビタミンC濃度についてHuynh-Feldt補正P値0.002を与えたが、値は8〜16％しか変化せず、変化の方向は一貫していなかった。 末梢静脈コルチゾール濃度はもっと長い時間上昇し続けるが，我々はこれらの患者をわずか 15 分間しか調査しなかったので，0 分と 15 分のコルチゾール値を比較した． 副腎静脈コルチゾールは0分後の1923 ± 2806 nmol/Lから15分後の27 191 ± 16 161 nmol/Lに増加した（P < 0.0001 paired t test）。 末梢血漿コルチゾールは0分後の250±119nmol/Lから15分後の506±189nmol/Lに増加した（P < 0.0001, paired t test）。

全患者（n = 21）の正常副腎と副腎腺腫を有する側での平均（±SD）副腎静脈ビタミンC濃度は、図3． これら2群における副腎静脈ビタミンC濃度の曲線下面積は有意差なし（P = 0.57, unpaired t test）。

FIGURE 3.

全患者（n = 21）において、副腎正常側と副腎腺腫側の副腎静脈ビタミンC濃度の平均（± SD）． これら2群の副腎静脈ビタミンC濃度の曲線下面積に有意差はなかった（P = 0.57, unpaired t test）。

DISCUSSION

これらのデータは、あらゆる種で初めて、ACTH刺激後に副腎静脈と末梢ビタミンC濃度を同時に記述し、分泌ビタミンCの推定機能は全身的ではなく局所的でなければならないということを初めて示したものである。 ACTH刺激後、副腎ビタミンCのピーク濃度（176 ± 71 μmol/L）は、一致した末梢静脈ビタミンC濃度（35 ± 15 μmol/L）よりも有意に（P < 0.0001） 高値であった。 これは持続的な増加ではなく、分泌ピークであり、2分後の最高平均値は0、6、8、10、15分後の値より有意に大きかった。 このようなピークは末梢静脈では起こらず、副腎での局所的な作用しかないと考えられた。 コルチゾールの放出は明らかにビタミンCの放出に先行し、ビタミンCはコルチゾールの放出が増加するにつれて衰えていった。 末梢静脈のビタミンC濃度に見られる小さな変動は、通常の食事の後に起こる変動と比べると、方向が一定せず、大きさもかなり小さかった。 副腎静脈のビタミンC濃度が急激に上昇したが、末梢静脈のビタミンC濃度は上昇しなかったことから、いくつかの新しい知見が得られた。 その一つは、ヒトでは副腎ビタミンCの分泌はストレス反応の不可欠な部分であるということである。 ストレス反応における放出型ビタミンCの機能は不明であるが、ステロイド生成中に放出される酸化物質の消光（14）、コルチゾール放出を促進する一酸化窒素の保護または合成（15）、髄質、大静脈またはその両方へのコルチゾール供給を増大する局所血管拡張、あるいはACTH受容体感度の変更などが含まれるかもしれない。 さらに、髄質の血液の一部は副腎皮質に由来し、副腎皮質から分泌されるコルチゾールとビタミンCを豊富に含んでいる。 ビタミンCは副腎髄質に局在するノルエピネフリンの合成に必要な補酵素であり、コルチゾールはフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼをアップレギュレートすることにより副腎髄質のノルエピネフリンからのエピネフリン生合成を増加させる。 ACTHによるビタミンCの放出によって生じる髄質の局所的なビタミンC濃度は、ノルエピネフリン合成が常に最大速度（V̇max）で進行することを保証していると考えられる（16, 17）。 ノルエピネフリンはエピネフリン合成の基質であり、局所コルチゾールはフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼをアップレギュレートするので、ビタミンCと副腎皮質のコルチゾール強化血液の複合効果により、副腎髄質におけるエピネフリン合成がV̇maxで進行することも考えられる (4, 18)。

今回発表された新しいデータによって裏付けられたもう一つの洞察は、血漿中のビタミンC濃度を厳しく管理する目的の一つは、副腎内の局所濃度を一過性にはるかに高くすることであるという考え方である。 ビタミンCを食品から摂取する場合、食事からの摂取量は様々であるが、ヒトの空腹時の定常血漿ビタミンC濃度は70〜80μmol/Lを超えない(5-7)。 このように、放出されたビタミンCの機能は、全身的というよりむしろ副腎内の局所的なものであるに違いないと考えられる。 さらに、採血の制限から、測定された濃度は真の副腎内濃度を過小評価している可能性が非常に高い。 サンプリングされた血液は、カテーテル設置による副腎静脈流出の希釈を反映している。 副腎内で放出されたアスコルビン酸塩は、カテーテルに到達する前に、増加する静脈血で希釈される。 したがって、末梢血漿中のビタミンC濃度を厳密にコントロールすることによって、局所的に放出されるビタミンCの濃度がかなり高くなり、その濃度が特殊な機能を持つようになる可能性がある。 これらのデータは、必須栄養素である物質が、予期せぬパラクラインまたは局所ホルモン様の性質を持つ可能性があることを示している。 副腎静脈血中の低コルチゾール濃度が、カテーテルの置換によるものなのか、それとも他の理由によるものなのかは、しばしば不明である。 副腎静脈ビタミンC濃度の測定は、カテーテル留置の追加指標として有用であり、現在、我々の施設ではそのように用いられている。

もし副腎のビタミンC分泌が生理的な影響を及ぼすのであれば、食品からの摂取以上にビタミンCの摂取を考慮する必要がある。 1日2回、1gのビタミンCサプリメントを摂取すると、140μmol/Lの血漿濃度を一過性にピークにすることができる。 この濃度は、経口サプリメントまたは静脈注射でのみ可能であり、副腎静脈を含む血漿中に均一に分布すると予想され、この研究で副腎静脈のサンプルで測定されたいくつかの濃度をシミュレートしている。 しかし、これらの濃度は、ACTHによるビタミンCの放出で予想される高い副腎内濃度を反映していない。 サプリメントで作られたこのような濃度が、不用意なパラクリンシグナル伝達の結果をもたらすかどうかは不明である。 最後に、ビタミンCの分泌が下垂体によるエピソード性ACTH分泌中に起こるかどうかは、ここに示したデータからは判断できない。

Mark E Ruddelによるコルチゾール解析の実施、Anthony Laffertyによる患者ケアへの貢献、Robert Wesleyによる統計的アドバイスに感謝する。

著者の責務は以下の通り：JLD, JG, ML：研究のコンセプトとデザイン；SJP, JLD, RC, WY, DAP, ML：データ収集と分析、結果の解釈；SJPとML：原稿執筆；全員（故人のJLD除く）が最終原稿を確認したことである。 資金提供者は、研究デザイン、データの収集、分析、解釈、執筆、論文投稿において、いかなる役割も担っていない。 いずれの著者も個人的または金銭的な利害関係はなかった。

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Munson

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副腎静脈アスコルビン酸への影響による微量の副腎皮質刺激ホルモンの検出

Endocrinology

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Ascorbic acid regeneration in chromaffin granules

In situ キネティックス. J Biol Chem

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Presented in part at the Endocrine Society Annual Meeting, June 2004, in New Orleans, LA.

Supported by grant no. Z01 DK 54506 from the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health.

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