ミトコンドリア老化説はフリーラジカル老化説の変種として、ミトコンドリアおよびミトコンドリアDNA（mtDNA）へのダメージがヒトおよび動物の老化につながるとの提唱である。 組織細胞において、加齢に伴いミトコンドリア機能が低下し、mtDNAの変異が増加することが確認されており、これを支持するものである。 加齢に伴う呼吸酵素の障害は、ATP合成を低下させるだけでなく、呼吸鎖における電子漏出の増加を通じて、活性酸素種（ROS）の産生を亢進させる。 ヒトのmtDNAは、ヒストンで保護されていないにもかかわらず、ミトコンドリアのマトリックス中で高レベルの活性酸素とフリーラジカルにさらされており、組織細胞内で酸化的損傷と突然変異が起こりやすい。 過去10年間に、ミトコンドリア病患者から百を超えるmtDNAの突然変異が発見され、そのうちのいくつかは老化したヒトの組織でも起こっている。 これらの変異型mtDNAの発生率や存在量は、加齢とともに増加し、特にエネルギー需要の大きい組織で多く見られるようになる。 一方、最近の研究により、加齢に伴いヒト細胞の酸化ストレスへの対処能力が低下していることが明らかになってきた。 マイクロアレイ技術による遺伝子発現の比較解析から、酸化ストレス対応に関連する多くの遺伝子が加齢動物で変化していることが明らかになっています。 我々は、ヒト皮膚線維芽細胞において、初期成長応答タンパク質-1、成長停止およびDNA損傷誘導性タンパク質、グルタチオンS-トランスフェラーゼ遺伝子の転写が酸化ストレスに応答して増加することを見出した。 さらに、皮膚線維芽細胞では、Cu,Zn-SOD、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼの活性は年齢とともに低下するが、Mn-SOD活性は65歳までは年齢とともに上昇し、その後わずかに低下する。 このような抗酸化酵素の機能のアンバランスは、細胞内で有害な活性酸素が過剰に生成されることにつながると考えられる。 この考えは、細胞内のH2O2レベル、DNAや脂質への酸化的損傷が、線維芽細胞のドナーの年齢とともに著しく増加するという観察からも支持される。 さらに、老化した組織では、還元型グルタチオンのミトコンドリアプールが減少し、DNA損傷が増強される。 これらの観察結果と、老化したヒトの組織でmtDNAの突然変異と酸化的損傷が増加するという我々の以前の知見を総合すると、ミトコンドリアによる老化説は成熟していると言える。