Newly emerged isolated Del(7q) in patients with prior cytotoxic therapies may not always associated with therapy-related myeloid neoplasms

患者

研究期間中に骨髄における孤立型Del(7q)を有する計110人の患者が確認されました。 そのうち43人は、過去の悪性腫瘍に対して細胞毒性療法を受けたことがある患者であった。 4人の患者は、診断が不確定であり、追跡期間が短かったため、さらに除外された。 本研究では、男性20名、女性19名、年齢中央値62歳（範囲：35-81歳）の39名の患者さんが対象となりました。 治療歴のある原発性悪性腫瘍は、固形癌（n=9）、リンパ系新生物（n=29）、急性骨髄性白血病（寛解期、n=3）、3例（2、9、12）は2つの悪性腫瘍を有していた（Table 1）。 先行治療としては、化学療法単独（n=25）、放射線療法単独（n=1）、化学療法＋放射線療法（n=13）であった。 また、10名の患者は細胞毒性療法後に幹細胞移植を受けた（表1）（詳細な治療情報は補足資料に記載）。

骨髄および末梢血所見

del(7q) 検出時、6人の患者で骨髄が原発悪性腫瘍に関与していることが判明した。 3名（12例、20例、39例）はそれぞれ慢性リンパ性白血病、形質細胞骨髄腫、T細胞性前リンパ球性白血病による骨髄の関与が大きく（40-90％）、他の3名（2例、7例、10例）はそれぞれ低悪性度B細胞リンパ腫、甲状腺癌、濾胞性リンパ腫による骨髄の関与は最小限（5-10％）だった（Table 1）。

形態学的評価は細胞遺伝学的所見を知らずに行われた。 12名（表1の1～12例）が骨髄芽球の増加および／または著しい造血障害を示し，治療関連骨髄異形成症候群（n＝10，芽球7～12％の4例），治療関連急性骨髄性白血病（n＝1，9例芽球30％）および治療関連慢性骨髄単球性白血病（n＝1，5例芽球10％）などのWHO基準を満たすものであった。 残りの27名のうち、del(7q)同定時の診断用骨髄標本で芽球が増加せず、治療関連骨髄性新生物の基準を満たさない患者である。 このグループには、軽度の異形成を有する10例（13-15例、19-25例）、異形成を有しない16例（16-18例、26-38例）、リンパ腫の著しい浸潤により形態的評価が困難な1例（39例）が含まれていた（図1）。

del（7q）検出時、WHO定義の治療関連骨髄性新生物患者12人全員がt-MN診断に一致する全血球数異常を示した。 軽度の造血障害患者10名のうち，7名（患者15，19～24）は程度の差こそあれ細胞減少を示し，3名（患者13，14，25）は全血球数が正常であった。 異形成を認めなかった16名のうち、6名（16-18、26-28例）は軽度の細胞減少を示し、他の10名（29-38例）は全血球数が正常であった（図1）。 7248＞＜6764＞従来の細胞遺伝学およびFISH解析＜4225＞＜2637＞細胞毒性療法開始前のベースライン細胞遺伝学的情報が得られたのは19例で、9例は正常二倍体核型、10例はそれぞれの原疾患に伴う様々な染色体異常、例えばinv（16）（p13.1;q22) (23、28 例)、t(9;22) (q34;q11.2) (34), t(1;19) (q23;p13.3) (31), t(11;14) (q13;q32) (11 と 24), +12 (17), t(14;18) (q32;q21.3) (22), 18 と 32 例では複雑核型が含まれるなど、10の症例ではそれぞれの原発疾患に付随する様々な染色体異常を認めた。 細胞毒性療法開始前にdel(7q)を示した症例はなかった。 細胞毒性療法の開始からdel(7q)の検出までの間隔の中央値は48ヶ月（範囲、4-190ヶ月）であった（表1）。

del(7q) を有するメタフェースの割合の中央値は20％（範囲、10-100％）であった。 Del(7q)は15名で大きなクローン（メタフェースの40％以上），24名で小さなクローン（メタフェースの2596％未満）として認められた。 大きなクローンを持つ15人（症例1-14、16）全員が、del(7q)検出時（n=12）または追跡骨髄検査（n=3）のいずれかで、治療関連骨髄性新生物と診断された。 7248>

7qの欠失には末端欠失（n=11）および間質性欠失（n=28）があった。 末端欠失の患者におけるブレークポイントは、7q22（n=9）、7q11.2（n=1）、7q32（n=1）であった。 間質性欠失では、centromeric部位の7q22、telomeric部位の7q32、7q34、7q36が共通のbreakpointであった。 7q上の3つの共通削除領域、共通削除領域1（7q22）、共通削除領域2（7q34）、共通削除領域3（7q35-36）のうち、3つの共通削除領域すべてが削除された患者は18例、共通削除領域3を含まない患者は15例、共通削除領域2と3を含まない患者は5例（13-15、23、27）、共通削除領域1を含まない患者は1例（39）だった（Table 1）。

D7S522/CEP7プローブを用いたFISH解析は21例で実施した。 1例（症例15）は陰性（欠失がD7S522遺伝子座に関与していないため），20例は5-97％の位相間を含むD7S522（7q31）欠失を認めた（表1）。 全体として，間期FISHでD7S522（7q31）欠失を示す間期の割合はやや低かったが，従来の核型分析でdel（7q）を検出した間期の割合と比例関係にあった（r＝0.946）＜7248＞＜2637＞2例では形態学-FISH複合解析が行われた． 症例9（原発性CLL/SLLとMCL，その後治療関連急性骨髄性白血病）では骨髄芽細胞，赤芽球，成熟顆粒球にdel(7q)が認められたが，リンパ球には認められなかった（図2a，b）。 症例29（骨髄陰性）では造血細胞の26％（赤芽球と成熟した骨髄球）にdel(7q)を認めたが，リンパ球には認められなかった（図2c，d）＜7248＞＜7283＞＜9803＞＜8788＞図2＜3567＞＜7283＞＜1751＞図2＜2730＞＜7802＞＜7283＞＜2637＞形態的FISH複合解析。 (a, c)骨髄吸引塗抹標本のWright-Giemsa染色、(b, d)2色のD7S522（赤）/CEP7（緑）プローブによるFISH解析。 (a, b) 治療関連急性骨髄性白血病の症例9。 Del(7q)は芽球、赤血球、成熟顆粒球に認められ、リンパ球には認められなかった（矢印で示す）。 (c, d) 骨髄陰性の29例。 Del(7q)は顆粒球1個と赤芽球1個に認められ（矢印で示す），リンパ球には認められなかった（矢印で示す）

経過観察および成績

Del(7q)が判明してからの経過観察の中央値は21カ月（範囲は1～135カ月）であった． 27名が最初のdel(7q)同定後，少なくとも1回の追跡核型を受けた（中央値2，範囲1～10）。 del(7q)は15人の患者（最終的に治療関連骨髄性新生物と診断された13人を含む）で持続的に検出され、12人の患者（治療関連骨髄性新生物と診断されなかった11人）で検出不能となった。 2例（15例、17例）は8カ月後と22カ月後に染色体異常が追加されたクローン進化を示し、2例（18例、36例）はdel(7q)が消失した後に新たに発生した無関係なクローン、特に18例は45，XY, der(6;7)(p10;q10)/46,XY, add(11)(p15)/46,XY, 36例は 46,XY,del(11)(q22q23)/46, XYを示している。

患者19は経過観察中に貧血と血小板減少が持続し、経過観察の骨髄生検は行わなかったが骨髄異形成症候群の疑いが強く、最初にdel(7q)を検出してから4カ月で死亡した。 2例（症例20，21）は持続的な細胞減少症と軽度の異形成を呈し，低悪性度骨髄異形成症候群を否定できなかったが，それぞれ10カ月，4カ月後の細胞遺伝学的解析でdel（7q）が消失していた． 2例（症例番号22と23）はdel(7q)の検出後、それぞれ1カ月と4カ月に同種幹細胞移植（原発悪性腫瘍のため）を受け、確定診断は下されなかった。 16例（24-39例）は、いずれもdel(7q)クローンが小さく、追跡期間終了までに治療関連骨髄性新生物の証拠（細胞減少、異形成、芽球増加なし）を認めなかった（図1）。 治療関連骨髄性新生物の診断がつかなかった患者の追跡期間中央値は38ヶ月（範囲1-117ヶ月）であった。

del(7q)検出と同時に治療関連骨髄性新生物と診断された12名に加え、中央値7ヶ月（範囲：3～48ヶ月）の追跡骨髄分析で、後に治療関連骨髄性新生物（治療関連骨髄異形成症候群5例、#13～17；治療関連慢性骨髄単球性白血病1例、#18）と追加診断した6名であった。 形態学的には、del(7q)が最初に検出されたとき、これらの患者のうち3人（症例13-15）は骨髄で軽度の異形成を示し、3人は異形成を示さなかった（症例16-18）。 患者が顕性異形成を起こし、細胞減少が悪化して治療関連骨髄性新生物と診断されたとき、3人の患者（13、14、16例）は持続的な孤立性del(7q)を示し、2人の患者（15、17例）はクローン進化、1人の患者（18例）は新しい無関係な異常クローンを示した（上述）。

治療関連骨髄性新生物と最終診断された18名のうち、治療関連骨髄異形成症候群の7名（症例1-3、6、11、14、16）は中央値10ヶ月（範囲、5-16ヶ月）後に急性骨髄性白血病に進行している。 9人の患者（症例1、2、4、5、8、9、11、16、18）にはハイポメチル化剤が投与され、5人には急性骨髄性白血病の化学療法が行われ（症例1、2、3、14、16）、6人（症例1、3、9、11、14、18）は同種幹細胞移植も行われた。 7例（6、7、10、12、13、15、17例）は支持療法のみであった（補足資料参照）。 最後のフォローアップの時点で、治療関連骨髄性新生物の患者17/18人は、治療関連骨髄性新生物の診断から12ヶ月の生存期間中央値で死亡し、ハイメチル化剤治療後に幹細胞移植を受けた患者1人（18例）だけが完全寛解で生存していました。

治療関連骨髄性新生物と診断されなかった21名については、4名（22、23、37、38例）が原発がんに対して同種幹細胞移植を受け、他の17名はdel(7q)の検出にかかわらず追加治療を受けなかった。 7名（症例25、26、29、30、32-34）は骨髄新生物の適応がなく、追跡骨髄評価も行われなかった。8名（症例20、21、24、27、28、31、35、36）は追跡骨髄でdel(7q)が検出されず、二次性骨髄性新生物の適応もないことが判明した。 19例は治療に関連した骨髄異形成症候群が疑われ、4ヵ月後に死亡したが、骨髄の追跡調査は行われなかった。39例は5-10％のメタフェースにdel(7q)が断続的に検出され、骨髄性新生物の兆候はなかった。 追跡終了時までに、6名が原発癌または合併症で死亡、13名が原発癌または治療関連骨髄性新生物を認めず生存、1名が原発癌で生存、1名が追跡不能となった（表1）＜7248＞。