Ofev 100 mg ソフトカプセル

Pharmacotherapeutic group.の略。 抗悪性腫瘍剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ATCコード: L01XE31

作用機序・特記事項: ニンテダニブは、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）αおよびβ、線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）1-3、VEGFR1-3を含む低分子チロシンキナーゼ阻害薬である。 さらに、ニンテダニブは、Lck（リンパ球特異的チロシン蛋白質キナーゼ）、Lyn（チロシン蛋白質キナーゼ lyn）、Src（癌原遺伝子チロシン蛋白質キナーゼ src）、CSF1R（コロニー刺激因子1受容体）キナーゼを阻害する。 ニンテダニブは、これらのキナーゼのアデノシン三リン酸（ATP）結合ポケットに競合的に結合し、間質性肺疾患における線維性組織のリモデリングの病因に関与することが証明されている細胞内シグナル伝達カスケードをブロックする。

薬力学的効果

ヒト細胞を用いたin vitro試験において、ニンテダニブは、線維化病態の開始、末梢血単球系細胞からの線維化促進メディエータの放出、代替活性化マクロファージへのマクロファージ極性化に関与すると想定される過程を阻害することが示されている。 ニンテダニブは、臓器線維化の基本的なプロセス、線維芽細胞の増殖と移動、活性筋線維芽細胞の表現型への変化と細胞外マトリックスの分泌を阻害することが実証されています。 IPF、SSc/SSc-ILD、関節リウマチ関連（RA-）ILD、その他の臓器線維化の複数のモデルにおける動物実験において、ニンテダニブは、肺、皮膚、心臓、腎臓、肝臓において抗炎症作用と抗線維化作用を示すことが示されました。 ニンテダニブは血管活性も発揮した。 真皮微小血管内皮細胞のアポトーシスを抑制し、血管平滑筋細胞の増殖、肺血管壁の厚さ、閉塞した肺血管の割合を減少させることにより、肺血管のリモデリングを減退させました。

臨床効果および安全性

特発性肺線維症（IPF）

ニンテダニブの臨床効果は、IPF患者を対象に、同一デザインの2つの第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験（INPULSIS-1（1199.32）およびINPULSIS-2（1199.34））により検討されました。 ベースラインのFVCが予測値< 50％、または一酸化炭素拡散能（DLCO、ヘモグロビン補正）が予測値< 30％の患者は試験から除外されました。 主要評価項目は強制換気量（FVC）の年間減少率で、オフェブ150mgまたはプラセボを1日2回、52週間投与することに3：2の割合で割り付けました。 主な副次評価項目は、52週時点のSaint George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）総スコアのベースラインからの変化と、IPFの急性増悪までの時間でした。

FVCの年間減少率

FVCの年間減少率（単位mL）はニンテダニブ投与患者においてプラセボ投与患者に比べ有意に減少していました。 治療効果は両試験で一貫していた。 個別試験およびプール試験の結果については表3をご参照ください。

表3: INPULSIS-1試験におけるFVCの年間減少率（mL）。 INPULSIS-2とそのプールデータ-治療セット

52週目にデータが欠損した患者において、最後の観測値以降のFVC低下率はすべてのプラセボ患者と同じと仮定した感度分析では、ニンテダニブとプラセボの年間低下率の調整差は113.0%であった。INPULSIS-1では9 mL/年（95% CI 69.2, 158.5）、INPULSIS-2では83.3 mL/年（95% CI 37.6, 129.0）でした。

試験INPULSIS-1とINPULSIS-2のプール解析による両治療群の経年ベースラインからの変化については図1を参照下さい。

図1: 平均（SEM）観察されたFVCのベースラインからの経時的変化（mL）、INPULSIS-1およびINPULSIS-2プール試験

bid = twice daily

FVC responder analysis

両INPULSIS試験において、FVC応答者の割合は、FVC応答者、すなわち、ベースラインからのFVCの経時的変化（mL）、すなわち、ベースラインからのFVCの経時的変化（mL）を観察した。 FVC % predictedの絶対値の低下が5%以下（IPFにおける死亡リスクの上昇を示す閾値）と定義されたニンテダニブ群は、プラセボ群に比べ有意に高い値を示した。 10％という控えめな閾値を用いた解析でも、同様の結果が得られた。 個別試験およびプール試験の結果については、表 4 を参照してください。

表4: INPULSIS-1試験、INPULSIS-2試験、INPULSIS-3試験の52週時点におけるFVC反応者の割合。 INPULSIS-2とそのプールデータ – 治療セット

1応答患者はFVC % predictedで5%または10%を超える絶対低下がない患者である。 は、閾値によって異なり、52 週間に FVC 評価が行われた。

2ロジスティック回帰に基づく。

進行までの期間（FVC % predictedの絶対値10%以上低下または死亡）

両INPULSIS試験において、ニンテダニブ投与患者はプラセボと比較して進行リスクを統計的に有意に減少させた。 プール解析では、HRは0.60であり、プラセボと比較してニンテダニブを投与された患者の進行リスクが40%減少していることが示されました。

表5: INPULSIS-1、INPULSIS-2試験における52週以上のFVC%予測値の絶対値10%以上低下または死亡した患者の頻度と進行までの時間。 およびそのプールデータ-治療セット

52週目のSGRQ総スコアのベースラインからの変化

INPULSIS試験のプール解析では、ベースラインのSGRQスコアはニンテダニブ群39.51、プラセボ群39.58であった。 SGRQ総スコアのベースラインから52週目までの推定平均変化量は，ニンテダニブ群（3.53）がプラセボ群（4.96）よりも小さく，治療群間の差は-1.43（95% CI: -3.09, 0.23; p=0.0923）であった。 全体として、SGRQトータルスコアで測定した健康関連QOLに対するニンテダニブの効果は緩やかであり、プラセボと比較して悪化が少ないことを示している。

IPF初回急性増悪までの期間

INPULSIS試験のプール解析では、ニンテダニブ投与患者においてプラセボと比較して数値的に低い初回急性増悪のリスクが観察されました。 個別試験およびプール試験の結果については、表6をご参照ください。 INPULSIS-1、INPULSIS-2試験における52週間のIPF急性増悪患者の頻度および治験責任医師報告イベントに基づく初回増悪までの時間解析。 とそのプールデータ – 治療セット

事前に指定した感度分析では、52週間以内に少なくとも1回の判定増悪が発生した患者の頻度は、ニンテダニブ群（患者の1.9%）の方がプラセボ群（患者の5.7%）より低いことが確認されました。 また、プールデータを用いた増悪判定イベントのTime to Event解析では、ハザード比（HR）は0.32（95% CI 0.16, 0.65; p=0.0010）でした。

生存率解析

INPULSIS試験で事前に特定した生存データのプール解析では、52週間の総合死亡率はプラシーボ群（7.8%）と比較してニンテダニブ群（5.5%）で低いことが示されました。 死亡までの時間を解析した結果、HRは0.70（95％CI 0.43, 1.12、p=0.1399）であった。 すべての生存率エンドポイント（治療中死亡率や呼吸器系死亡率など）の結果は、一貫してニンテダニブが有利な数値差を示した

表7: INPULSIS-1、INPULSIS-2試験における52週間の全死因死亡率。 とそのプールデータ – 治療セット

IPF患者におけるオフェブの長期投与（INPULSIS-ON）

オフェブのオープンラベル延長試験には、IPF患者734名が参加した。 INPULSIS試験で52週間の治療期間を終了した患者は、延長試験INPULSIS-ONでオープンラベルのOfev治療を受けた。 INPULSIS試験とINPULSIS-ON試験の両方でオフェブの投与を受けた患者の曝露期間中央値は44.7カ月（範囲11.9～68.3）であった。 探索的有効性評価項目には、192週間にわたるFVCの年間減少率が含まれ、全投与患者において-135.1 (5.8) mL/年となり、INPULSIS第3相試験におけるOfev投与患者の年間FVC減少率（-113.6 mL/年）と一致した。 INPULSIS-ON試験におけるOfevの有害事象プロファイルは、INPULSIS第3相試験と一致していました。

高度肺機能障害を有するIPF患者（INSTAGE）

INSTAGEは、高度肺機能障害（DLCO ≦ 35% predicted）のIPF患者を対象に、24週間の多施設国際前向き無作為化並行群間二重盲検臨床試験として行われました。 136名の患者さんにオフェブの単剤投与が行われました。 主要評価項目であるSt Georges Respiratory Questionnaire（SGRQ）総スコアは、ベースラインからの調整済み平均値に基づき、W12週目に-0.77単位で減少しました。 また、ポストホック比較では、これらの患者におけるFVCの低下は、INPULSIS第III相試験でOfevによる治療を受けた進行度の低い患者におけるFVCの低下と一致することが示されました。

肺機能障害が進行したIPF患者におけるOfevの安全性および忍容性のプロファイルは、INPULSIS第III相試験で認められたものと一致しました。

オフェブ150mg1日2回とピルフェニドン追加投与の第IV相INJOURNEY試験からの追加データ

ニンテダニブとピルフェニドンの併用投与は、探索的オープンラベルで調査されています。 無作為化された105名の患者を対象に、ニンテダニブ150mg1日2回とピルフェニドン追加投与（801mg1日3回に漸増）をニンテダニブ150mg1日2回単独と比較して12週間にわたり実施した無作為化試験です。 主要評価項目は、ベースラインから12週目までに消化器系の有害事象が発生した患者の割合としました。 消化器系の有害事象は頻度が高く、各成分の確立された安全性プロファイルに沿ったものでした。 下痢、吐き気、嘔吐は、ニンテダニブ単独投与に対してピルフェニドン追加投与を受けた患者で報告された最も頻度の高い有害事象でした。

12週目のFVCのベースラインからの平均（SE）絶対変化量は、ニンテダニブ単独投与患者（n=44）の-40.9（31.4）mLに対し、ピルフェニドン併用投与患者（n=48）の-13.3（17.4）mLであった。

進行性の表現型を持つ他の慢性線維性間質性肺疾患（ILDs）

オフェブの臨床効果は、進行性の表現型を持つ他の慢性線維性ILDs患者において、二重盲検無作為化プラセボ対照第3相試験（INBUILD）で調査されています。 IPFの患者さんは除外されました。 慢性線維性ILDの臨床診断を受けた患者は、HRCTで関連する線維化（線維化の特徴が10％以上）を有し、進行の臨床的兆候（スクリーニング前の24カ月間に症状または画像の悪化を伴うFVC低下≧10％、FVC低下≧5％と<10％、または症状の悪化と画像の悪化のすべてで定義）を呈した場合に選択されました。 FVCが予測値の45％以上、DLCOが予測値の30％以上80％未満であることが条件とされた。

合計663人の患者さんが1対1の割合で、Ofev 150mg×2回またはマッチングプラセボを少なくとも52週間投与するよう無作為に割り付けられました。 全試験におけるオフェブ投与期間の中央値は17.4カ月、平均値は15.6カ月であった。 無作為化は、中央読影医が評価したHRCT線維化パターンに基づいて層別化された。 通常の間質性肺炎（UIP）様の線維性パターンを有するHRCT患者412人と、その他のHRCT線維性パターンを有する患者251人が無作為に割り付けられた。 本試験の解析には、全患者（全体集団）とUIP様線維性パターンを有するHRCT患者の2つの共同主要集団が定義された。 2474>

主要評価項目は、52週間にわたる強制換気量（FVC）の年間減少率（単位：mL）であった。 主な副次的評価項目は、52週目のKing’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire（K-BLD）総スコアのベースラインからの絶対変化、52週目の最初の急性ILD増悪または死亡までの時間、52週目の死亡までの時間だった。

患者の平均（標準偏差）年齢は65.8（9.8、27-87）歳で平均FVC予測パーセントは69.0%（15.6、42-137）であった。 本試験に参加したグループの基礎となる臨床ILDの診断は、過敏性肺炎（26.1%）、自己免疫性ILD（25.6%）、特発性非特異性間質性肺炎（18.9%）、分類不能特発性間質性肺炎（17.2%）、その他のILD（12.2%）でした。

INBUILD試験では特定の診断サブグループでnintedanibが有益であるという証拠を提示できる設計または検出力は付与されていません。 ILDの診断に基づくサブグループにおいて一貫した効果が示されました。 非常に稀な進行性線維性ILDにおけるニンテダニブの使用経験は限られています。

52週間にわたるFVCの年間減少率（mL）は、オフェブ投与患者ではプラセボ投与患者に比べ107.0mL有意に減少し（表8）、相対治療効果57.0％に対応しました。

表8: 52週間におけるFVCの年間減少率（mL）

1治療、HRCTパターンの固定カテゴリ効果、時間、ベースラインFVCの固定連続効果、治療-時間およびベースライン-時間相互作用を含むランダム係数回帰に基づく

同様の結果は、UIP様線維化パターンを有するHRCT患者の共同主要集団で観察されました。 治療効果は、他のHRCT線維性パターンを持つ患者の補完的集団においても一貫していた（相互作用p値0.2268）（図2）。

図2 患者集団における52週間のFVCの年間減少率（mL）の森林プロット

bid = twice daily

オフェブのFVC年間減少率低減効果の結果は、事前に指定したすべての感度分析で確認され、事前に指定した有効性サブグループにおいて矛盾のない結果が観察されました。 性別、年齢層、人種、予測ベースラインFVC %、元々の臨床的ILD診断のグループにおいて、一貫した結果が確認されました。

bid = twice daily

さらに、52週目の予測FVC %のベースラインからの変化量の調整平均絶対値にOfevの好ましい効果が観察された。 FVC % predictedのベースラインから52週目までの調整済み平均絶対変化率は、ニンテダニブ群（-2.62％）がプラセボ群（-5.86％）よりも低い値であった。

FVCレスポンダー解析

FVC予測値の相対的低下が5%を超えない患者として定義されるFVCレスポンダーの割合は、プラセボ群と比較してオフェブ群で高かった。 また、閾値を10％とした解析でも同様の結果が得られた（表9）。

表9: INBUILD

1Responder患者は閾値によりFVC % predictedにおいて5%を超える相対低下または10%を超える低下がなく52週目のFVC評価を受けた患者（52週目にデータ欠損の患者は非反応とした）であった。

2連続共変量ベースラインFVC % predicted、二元共変量HRCTパターンによるロジスティック回帰モデル

最初の急性ILD増悪または死亡までの時間

試験全体で、最初の急性ILD増悪または死亡のイベントが少なくとも1回あった患者の割合はOfev群13.9%、プラセボ群19.6%であった。 HRは0.67（95％CI：0.46、0.98、公称p=0.0387）であり、プラセボと比較してオフェブ投与患者における初回の急性ILD増悪または死亡のリスクは33％低減した（図4）。

図4 試験全体における初回の急性ILD増悪または死亡までの期間のKaplan-Meierプロット

bid = twice daily

生存率解析

死亡リスクはプラセボ群に比べOfev群で低下していました。 HRは0.78（95%CI: 0.50, 1.21、nominal p=0.2594）であり、プラセボと比較してOfev投与患者の死亡リスクは22%減少した。

進行（FVC % predictedの絶対減少10%以上）または死亡までの時間

INBUILD試験において、Ofev投与患者は進行（FVC % predictedの絶対減少10%以上）または死亡リスクが減少していた。 イベントが発生した患者の割合は、オフェブ群35.2％、プラセボ群48.3％であった。 HRは0.66（95%CI: 0.53, 0.83、p=0.0003）であり、プラセボと比較してオフェブ投与群では進行（FVC % predictedの絶対値10%以上低下）または死亡のリスクが34%減少したことが示されました。 治療群間の差は1.34（95%CI: -0.31, 2.98、nominal p=0.1115）でした。

52週目のLiving with Pulmonary Fibrosis (L-PF) symptoms dyspnoea domain scoreのベースラインからの修正平均絶対変化は、Ofev群が4.28、プラセボ群が7.81となり、Ofev群はプラセボ群に比べ、より高いスコアを示しました。 オフェブの優位性を示す調整済み平均値は-3.53（95%CI: -6.14, -0.92、公称p=0.0081）でありました。 52週目のL-PF症状咳嗽領域スコアのベースラインからの変化量の調整済み平均絶対値は、プラセボ群の4.25に対し、オフェブ群は-1.84であった。 全身性硬化症に伴う間質性肺疾患（SSc-ILD）＜2474＞＜5084＞SSc-ILD患者を対象とした二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験（SENSCIS）において、Ofevの臨床効果が検討されています。 患者は、2013年米国リウマチ学会／欧州リウマチ連盟のSSc分類基準および過去12カ月以内に実施された胸部高解像度コンピューター断層撮影（HRCT）スキャンに基づいて、SSc-ILDと診断されました。 合計580名の患者さんが1対1の無作為化試験に登録されました。1の割合で、オフェブ150mg/日またはプラセボを少なくとも52週間投与し、そのうち576名の患者さんが治療を受けました。 無作為化は抗トポイソメラーゼ抗体の有無（ATA）により層別化されました。 主要評価項目は、52週間におけるFVCの年間減少率としました。 主要副次評価項目は、52週目のmodified Rodnan Skin Score（mRSS）のベースラインからの絶対変化量、52週目のSaint George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ）総スコアのベースラインからの絶対変化量とした＜2474＞＜5084＞全体では、患者の75.2％が女性であった。 平均（標準偏差）年齢は54.0（12.2、20-79）歳であった。 全体では，患者の51.9％がびまん性皮膚全身性硬化症（SSc），48.1％が限局性皮膚全身性硬化症（SSc）であった。 レイノー以外の症状が初めて出現してからの平均（SD）期間は3.49（1.7）年であった。 ベースライン時に49.0%の患者がミコフェノール酸による安定した治療を受けていました。 ベースライン時のミコフェノール酸の有無による安全性プロファイルは同等であった。

52週間におけるFVCの年間減少率（mL）は、オフェブ投与患者ではプラセボ投与患者に比べ41.0mL減少し（表10）、相対治療効果43.8％に相当する有意な減少が認められた。

表10: 52週間におけるFVCの年間減少率（mL）

1治療、ATA状態、性別の固定カテゴリ効果、時間、ベースラインFVC 、年齢、身長の固定連続効果、治療-時間、ベースライン-時間相互作用を含むランダム係数回帰に基づく。 ランダム効果には患者固有の切片と時間を含めた。 患者内誤差は非構造化分散共分散行列でモデル化した。 個人間変動は、分散成分分散共分散行列によってモデル化された。

FVCの年間減少率の減少におけるOfevの効果は、事前に特定した感度分析で同様であり、事前に特定したサブグループ（例えば、年齢、性別、ミコフェノール酸使用による）において異質性は検知されなかった。

100週（SENSCISの最大治療期間）までのデータの探索的解析では、オフェブのSSc-ILDの進行を遅らせる治療効果は52週以降も持続することが示唆された。

図5: 52週間におけるベースラインからのFVC変化量（mL）の平均値（SEM）

bid = twice daily

表11: 52週目のFVCのベースラインからの絶対変化量（mL）

1反復測定混合モデル（MMRM）に基づき、ATA状態、訪問、治療-訪問相互作用、ベースライン-訪問相互作用年齢、性別、身長の固定カテゴリ効果を持つ。 訪問は反復測定であった。 患者内誤差は非構造化分散共分散構造でモデル化した。 調整済み平均値は、モデル内のすべての分析対象患者（ベースラインと52週目の測定値を持つ患者のみではない）に基づくものであった。

表12: 52週間におけるFVC（予測値）の年間減少率

1治療、ATA状態、時間の固定カテゴリ効果、ベースラインのFVC、治療-時間、ベースライン-時間相互作用のランダム係数回帰に基づいている。 患者固有の切片と時間にはランダム効果が含まれていた。 患者内誤差は非構造化分散共分散行列でモデル化した。 個人間変動は分散成分分散共分散行列によりモデル化した

52週目のModified Rodnan Skin Score（mRSS）のベースラインからの変化

52週目のmRSSの調整平均絶対変化はオフェブ群（95％CI-2.69、-1.65）及びプラセボ群（95％CI -2.48、-1.45 ）間で同等であった。 治療群間の調整済み平均差は-0.21（95% CI -0.94, 0.53; p = 0.5785）でした。

ベースラインからの変化 St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score at week 52

52週目のSGRQ total scoreのベースラインからの調整済み平均絶対変化は、Ofev群（0.81（95%CI -0.92, 2.55））とプラセボ群（-0.88（95%CI -2.58, 0.82））で同等であった。 治療群間の調整済み平均差は1.69（95% CI -0.73, 4.12; p = 0.1711）でした。

生存率解析

試験全体における死亡率はOfev群（N = 10; 3.5% ）とプラセボ群（N = 9; 3.1%）で同程度でした。 腎細胞がん患者を対象とした専用試験において、QT/QTc測定が行われ、ニンテダニブ200mg単回経口投与およびニンテダニブ200mg1日2回15日間反復経口投与はQTcF間隔を延長しないことが示されました。

小児集団

欧州医薬品庁は、IPFの小児集団のすべてのサブセットにおけるOfevによる試験結果の提出義務を免除しました（小児用途に関する情報については4.2項参照）

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